Эритропоэз
Добавлено: Чт мар 22, 2007 19:35
Denis
Из книги "Исследования системы крови в клинической практике" (под редакцией Г.И. Кизинца и В.А. Макарова) Москва, 1997.
У всех позвоночных животных, в том числе и человека, органы кроветворения достаточно дифференцированы и локализованы главным образом в костях. Однако только часть костного мозга у здорового человека находится в активном состоянии, составляя так называемый красный костный мозг. Органы гемопоэза составляют наибольший по объему и по своей активности орган человеческого организма, причем 20-30% красного костного мозга приходится на эритропоэтическую ткань…
У здорового взрослого человека в обычных условиях число циркулирующих эритроцитов составляет 25-30х10¹² клеток. При продолжительности жизни эритроцита 120 дней костный мозг должен продуцировать в течении часа количество эритроцитов порядка 10¹º. При этом для поддержания постоянного количества эритроцитов, циркулирующих в крови, такое же количество эритроцитов должно выводиться или разрушаться. При изменении условий жизнедеятельности организма человека величина костномозговой продукции эритроцитов (эритропоэз) увеличивается или уменьшается в зависимости от потребностей организма в эритроцитах. Разрушение эритроцитов осуществляется макрофагами селезенки. (Помню избитую преподавателями нашего факультета фразу: «селезенка – это кладбище эритроцитов». Примечание: Denis)…
К моменту рождения человека эритропоэз полностью осуществляется в костном мозге. Клетки эритрона можно разделить на синтезирующие или несинтезирующие гемоглобин, и кроме того, выделить классы: родоначальные, пролиферирующие, созревающие, зрелые, специфически функционирующие клетки. Структурная организация клеток на разных этапах дифференцировки соответствует этим функциональным особенностям…
Система эритропоэза выполняет важную функцию – снабжение тканей кислородом, поэтому любое нарушение влечет за собой тяжелые последствия для всего организма…
При низком содержании кислорода в воздухе (горы, северные широты и др.) и нормально функционирующей системе эритрона прежде всего компенсаторно увеличивается число циркулирующих эритроцитов. При этом размер эритроцитов и содержание в каждой отдельной клетке гемоглобина, как наиболее прочно генетически детерминированные признаки эритроцитов меняются в меньшей степени. Под влиянием неблагоприятных факторов – дефицита в пище железа, белка, микроэлементов, витаминов, недостатка солнечного света и других биологически активных компонентов – при снижении компенсаторных возможностей системы эритрона могут уменьшаться размер эритроцитов и содержание гемоглобина в клетке. Однако эритроциты могут и увеличиваться в размере при так называемом стрессовом эритропоэзе, когда вызревание эритроцитов происходит минуя несколько этапов деления эритроидных клеток костного мозга для быстрейшего пополнения ими периферической крови и улучшения снабжения тканей кислородом в неблагоприятных условиях жизнедеятельности. Это также может привести к истощению компенсаторных систем и тогда наряду с макроцитами появляются мелкие эритроциты, бедные гемоглобином, расходуются запасы железа в организме.
О каталазе эритроцитов человека. Открытия
Добавлено: Пн авг 27, 2007 17:13
Sergio
Открытия кафедры фундаментальной и клинической биохимии Кубанского медицинского института им. Красной Армии
(с форума werigo.com)
Комментарий Е.Л. Вериго
«О каталазе эритроцитов человека»
Кафедра биохимии Кубанского медицинского института им. Красной Армии, как самостоятельная кафедра оформилась только через 10 лет (в 1930 г) после создания института в 1920 г. До этого времени существовал курс физиологической химии при кафедре нормальной физиологии, которой заведовал профессор А.И. Смирнов – ученик И.П.Павлова. Он читал курс лекций по физиологии и физиологической химии.
Несколько позже на кафедре биохимии учениками проф. Н.П. Пятницкого было сделано три открытия. Под его руководством долгие годы работал доцент С.И. Крайнев, который много сделал в области изучения биохимии каталазы человека. Он разработал технологию выделения кристаллической каталазы и бескаталазного гемоглобина из эритроцитов человека. Он предложил оригинальные методики раздельного определения активности каталазы в интактных и гемолизированных эритроцитах, которые позволяют определять количество каталазы, содержащейся в мембранах эритроцитов и общее её количество. В 1968 году С.И. Крайнев защитил докторскую диссертацию «О каталазе эритроцитов человека», в которой впервые описал гемоглобин-каталазный комплекс и высказал предположение об участии этого фермента в процессах оксигенации гемоглобина. В фундаментальных руководствах по биологической химии А. Уайта, Ф. Хендлера и соавт. (1981), Л. Страйера (1984), А. Ленинджера (1985) и др. авторов подробно описываются конформационные изменения, происходящие в молекуле гемоглобина при его оксигенации и дезоксигенации. Из этих литературных источников видно, что молекула дезоксигемоглобина имеет напряжённую структуру, и такой гемоглобин практически не может взаимодействовать с атмосферным кислородом (скорее всего – ЛЮБОЙ гемоглобин не способен взаимодействовать именно с АТМОСФЕРНЫМ кислородом - Е.В.).
В связи с этим мы попытались найти взаимосвязь между процессом оксигенации и дезоксигенации гемоглобина, с одной стороны, и активностью каталазы эритроцитов, с другой стороны, а также ответить на ряд вопросов, связанных с этими процессами. Для решения поставленной задачи, мы совместно с доцентом В.А. Скляром, выделили из эритроцитов человеческой крови – фермент каталазу и безкаталазный гемоглобин.
При этом было установлено два совершенно новых научных факта:
- в общем объеме крови взрослого человека (около 5 л) содержится 6-7 г каталазы, этого достаточно чтобы разложить 2,5 тонны 33% Н2О2 на Н2О и О2 в течение 1 минуты;
- при сравнении активности ферментов в эритроцитах материнской крови и в эритроцитах новорождённых детей было выявлено, что в детской крови эритроцитов больше, а активность ферментов (в том числе каталазы и супероксиддисмутазы) в них ниже, чем в материнской крови.
На основании многочисленных экспериментов (in vitro) и клинических исследований, и выявленных новых научных фактов П.Г. Сторожук, Б.Г. Ермошенко, А.П. Сторожук, В.А. Скляр и И.М. Быков сделали открытие: Свойство активных форм кислорода и ферментов антирадикальной защиты эритроцитов инициировать процессы оксигенации гемоглобина (диплом № 254, 2004 год).
Формула открытия:
«Установлено неизвестное ранее свойство активных форм кислорода и ферментов антирадикальной защиты эритроцитов инициировать процессы оксигенации гемоглобина, заключающееся в том, что самопроизвольная оксигенация гемоглобина, за счёт разности парциальных давлений кислорода в атмосферном воздухе и капиллярной крови легочных альвеол, происходит после инициации этого процесса системой «активные формы кислорода – ферменты антирадикальной защиты» путём превращения поступающего с вдыхаемым воздухом и образующегося в эритроцитах ионизированного кислорода (О2-) и дегидрогеназ (доноров Н+) при помощи супероксиддисмутазы в перекись водорода (Н2О2), разлагаемой каталазой на воду и молекулярный кислород (О2), который ферментом – каталазой внедряется в напряжённую молекулу дезоксигемоглобина, обуславливая её расслабление и тем самым способствуя окончательной оксигенации гемоглобина за счёт атмосферного кислорода».
В настоящее время принято считать, что оксигенация гемоглобина происходит самопроизвольно, без участия каких-либо ферментов и энергетических затрат, под действием разности парциальных давлений кислорода в атмосферном воздухе и в капиллярах лёгочных альвеол.
Однако оксигенация гемоглобина это сложный физико-химический процесс, так как молекула дезоксигемоглобина имеет напряжённое (tense) состояние, и у неё существует множество электростатических водородных и гидрофобных связей между отдельными субъединицами гемоглобина, с одной стороны и субъединицами Hb и 2,3-дифосфоглицерата, с другой стороны. Кроме того, железо гема находится вне плоскости протопорфирина, а гемовые карманы, в которых кислород взаимодействует с железом гемма, закрыты. Для того чтобы гемоглобин приобрел способность связывать кислород, его молекула должна перейти из напряжённого – в расслабленное (relaxed) состояние, а препятствия для взаимодействия дезокси-Hb с кислородом должны быть устранены.
Авторами открытия установлено ранее неизвестное свойство активных форм кислорода и ферментов антирадикальной защиты эритроцитов инициировать процессы оксигенации гемоглобина.
В экспериментах с моделируемыми реакционными системами, в которых включались в различных сочетаниях: - кристаллический гемоглобин,
- супероксиддисмутаза (СОД),
- каталаза (КА),
- НАДН,
- НАДФН,
- Н2О2 и
через них продувались углекислый газ или струя атмосферного воздуха, а также в опытах с гемолизированными эритроцитами было показано (путем спектрофотометрии), что ферменты прямой антирадикальной защиты СОД и КА и ферменты второго плана – НАД- и НАДФ-зависимые дегидрогеназы способствуют оксигенации гемоглобина.
В экспериментах с гемолизатами, через которые продувались: струя углекислого газа, атмосферного воздуха и воздуха насыщенного аэроионами кислорода отрицательной полярности, полученного от люстры электроэффлювиального типа и специального устройства (Авт. св. РФ № 16452, 2001) было показано, что супероксидный кислород (О2-) способствует более высокому уровню оксигенации гемоглобина, чем молекулярный кислород (О2). Оказалось, что активность СОД после продувания через гемолизат воздуха насыщенного О2- увеличивается более чем в два раза, по сравнению с продуванием атмосферного воздуха. При этом повышается и активность КА, но не столь резко.
Суть функционирования этого механизма можно представить следующим образом: супероксидный кислород, поступающий с вдыхаемым воздухом и генерируемый в эритроцитах в присутствии супероксиддисмутазы и НАД-, НАДФ- и ФАД-зависимых дегидрогеназ (доноров водорода) превращается в Н2О2, которая разлагается каталазой на Н2О и О2. Молекулярный кислород, получив от фермента (каталазы) ускорение «вколачивается» в жёсткую молекулу дезокси-Нb, который после этого переходит в расслабленное состояние и приобретает способность присоединять атмосферный кислород.
Открытие изменяет сложившееся научное представление о механизме оксигенации гемоглобина, который рассматривается как самопроизвольный процесс, не требующий ни потребления энергии, ни специальных ферментов и происходит исключительно за счёт разности парциальных давлений кислорода в атмосферном воздухе и в капиллярах лёгочных альвеол.
На основе открытия получили объяснение научные факты и экспериментальные данные, которые не находили ранее своего научного обоснования. В частности о роли и значении атмосферного ионизированного кислорода и кислорода отрицательной полярности, получаемого с помощью люстры электроэффлювиального типа (люстры Чижевского).
Открытие является основой для новых направлений в области медицины. Установленное свойство системы «АФК-ФАРЗ» инициировать процесс оксигенации гемоглобина позволяет широкой медицинской общественности пересмотреть своё отношение к активным формам кислорода. Известно, что АФК генерируются в эритроцитах и клетках в различных органов и тканей, которым в основном приписываются негативные свойства. А при развитии патологического процесса больным назначают различные антиоксиданты. Однако ионизированный кислород, поступающий в организм с атмосферным воздухом, принято считать не только полезным, но и необходимым для жизни. Открытие вскрывает основной механизм позитивного действия АФК вообще, и супероксидного кислорода в частности, участвующего в процессах оксигенации гемоглобина.
Открытие позволяет раскрыть истинную причину повышенного содержания эритроцитов в крови. Такие эритроциты имеют несколько сниженную активность ферментов, участвующих в процессах генерации и утилизации АФК. Поэтому почти у всех новорожденных детей в крови повышено содержание эритроцитов, которое затем у отдельных взрослых лиц сохраняется всю жизнь.
Известно, что у афроамериканцев удельная активность супероксиддисмутазы в эритроцитах выше, чем у людей белой расы. Поскольку этот фермент имеет прямое отношение к оксигенации гемоглобина, то теперь понятно, почему у них такие высокие достижения в лёгкой атлетике (например, на спринтерских дистанциях бега).
И, наконец, открытие позволяет путём биохимических исследований крови (определение в эритроцитах удельной активности супероксиддисмутазы и каталазы) осуществлять отбор лиц, занятых в экстремальных профессиях (водолазы, подводники, полярники, альпинисты, космонавты, лётчики сверхзвуковых самолетов и д.), так как недостаточность этих ферментов, сказывается на их трудоспособности, а в некоторых случаях и на выживаемости.
Изучая активность ферментов антирадикальной защиты, мы обратили внимание на то, что у некоторых рожениц и родильниц активность каталазы в интактных эритроцитах (мембранная каталаза) снижена, или она вовсе отсутствует. Это, как правило, были женщины с большой кровопотерей, которым производились переливание крови и различных кровезаменителей, с наличием воспалительных процессов в органах урогенитальной сферы, или другой патологией не связанной с беременностью и родами.
В связи с этим возник вопрос. Не причастны ли система активных форм кислорода и ферментов антирадикальной защиты эритроцитов к обеспечению их антибактериальных свойств? Для получения ответа на этот вопрос были сконструированы специальные установки (Авт. св. РФ на п/м № 20012, 2001 и № 21958, 2002), с помощью которых поставлены эксперименты на двух видах проэукариотов (Теtrachimena piriformis и Sаccharomyces cerevisiae), позволивших Сторожуку П.Г., Сторожуку А.П. и Быкову И.М. сделать открытие: Свойство эритроцитов подавлять рост и размножение патогенных и условно-патогенных микроорганизмов (Диплом № 251, 2004).
Формула открытия:
«Установлено неизвестное ранее свойство эритроцитов подавлять рост и размножение патогенных и условнопатогенных микроорганизмов, заключающееся в том, что фермент антирадикальной защиты – каталаза, содержащаяся в плазматической мембране и цитозоле эритроцитов, разлагает перекись водорода, синтезирующуюся в бактериальной клетке и частично диффундирующей через плазматическую мембрану наружу, при этом в зоне контакта бактериальной клетки и эритроцита взаимодействуют перекись водорода и каталаза, в результате чего происходит микровзрыв, повреждающий целостность плазматических мембран обоих клеток, в образовавшееся отверстия устремляется вода и вызывает их плазмолиз, а цитоплазматическая каталаза эритроцита, оказавшись в общем кровотоке, также начинает проявлять антибактериальное действие».
Открытие относится к медицине, а именно – к гематологии, микробиологии, биохимии, иммунологии, инфекционным болезням, терапии, хирургии, акушерству и другим областям медицинской науки.
В организме человека и животных существует мощная система антибактериальной защиты, состоящая из специализированных клеток белой крови (лимфоциты, плазмоциты, макрофаги, сегментоядерные клетки) , несколько классов иммуноглобулинов, комплемента, ферментов (лизоцим, церулоплазмин) и других факторов. Они и обеспечивают устойчивость против инфекционных заболеваний. При этом ведущая роль принадлежит иммуноглобулинам, лимфоцитам и макрофагам, при помощи которых патогенные бактерии вначале обезвреживаются, а затем фагоцитируются.
Однако при некоторых хронических заболеваниях развивается иммунодефицит (например, при циррозе печени, хронической недостаточности почек, ВИЧ-инфекции), или после применения иммунодепрессантов с целью профилактики отторжения трансплантированных внутренних органов (почек, сердца, печени), в крови падает содержание иммуноглобулинов и снижается количество клеток белой крови, способных к фагоцитозу. Несмотря на это, организм такого человека способен длительное время противостоять инфекционной микрофлоре и заболеваниям, возбудителями которых они являются.
Подобное противостояние инфекции возможно благодаря открытому свойству эритроцитов подавлять рост и размножение патогенных и условнопатогенных бактерий. Это свойство связано с наличием в эритроцитах высоких концентраций ферментов антирадикальной защиты (АРЗ) и бактериальной перекисью водорода.
В эритроцитах самопроизвольно и ферментативно (при участии оксидаз) генерируются активные формы кислорода (АФК), такие как: ‘О2, О2-, Н2О2, ОН-, которые утилизируются при помощи ферментов АРЗ – супероксиддисмутазы и каталазы. Кроме того, в кровь, а затем в эритроциты поступает с вдыхаемым воздухом большое количество ионизированного кислорода (О2-), который вовлекается в процессы метаболизма при помощи этих же ферментов. Каталаза в эритроцитах локализована в цитозоле (85-90%) и в плазматической мембране (10-15%). Бактерицидное действие эритроцитов проявляется вначале за счёт мембранной каталазы, а затем – цитоплазматической.
Бактериальные клетки, как и клетки эукариотов, синтезируют перекись водорода, необходимую для завершающей стадии митоза, которая частично из клетки диффундирует наружу.
Суть антибактериального действия эритроцитов заключается в следующем: в местах контактов плазматических мембран эритроцитов, содержащих каталазу, и бактериальных клеток, через мембрану которых диффундирует перекись водорода происходит взаимодействие каталазы и Н2О2. Это приводит к микровзрыву, повреждающему целостность клеток. В образовавшиеся дефекты мембран устремляется вода. Она вначале вызывает набухание клеток, а затем плазмолиз, делающий невозможным дальнейшее их существование. При этом цитозольная каталаза, высвобождающаяся из эритроцита и циркулирующая в свободном состоянии, придаёт крови дополнительные бактерицидные свойства.
Открытие имеет большое научное и практическое значение. Оно значительно расширяет существующие представления о функциональных способностях эритроцитов, которые не только транспортируют газы, но и обладают способностью противостоять инфекционному действию, показывает взаимосвязь клеток, образовавшихся из одного предшественника, несмотря на их эволюционную специализацию, сохранять некоторые первоначальные функции. В частности, у эритроцитов сохранилась функция защищать организм от действия болезнетворных бактерий. Открытие позволяет объяснить способность организма противостоять инфекционным заболеваниям при иммунодефицитных состояниях, вызванных применением иммунодепрессантов (при трансплантации почек, сердца, печени) и у ВИЧ-инфицированных больных.
Практическая значимость открытия состоит в том, что оно позволяет выработать профилактику осложнений и тактику лечения некоторых заболеваний, вызываемых вульгарной микрофлорой. Так, при нормальном содержании эритроцитов в крови, при плановых операциях и при тщательном соблюдении правил асептики и антисептики отпадает необходимость использовать антибиотики. При анемической гипоксии путём введения эритроцитарной массы можно снизить не только уровень гипоксии, но и повысить резистентность организма к инфекционным заболеваниям. А по отношению к больным с хронической почечной недостаточностью, сопровождающейся глубокой анемией, в комплекс терапии которых входит гемодиализ, должна быть инфекционная настороженность.
7. Усиление отдачи кислорода гемоглобином
Добавлено: Вт мар 24, 2009 15:45
Sergio
7. Усиление отдачи кислорода гемоглобином.
Французы усилили отдачу кислорода гемоглобином
Химики из университета Страсбурга (Université de Strasbourg) обнаружили, что соединение мио-инозитол триспирофосфат (ITPP) увеличивает приток кислорода к тканям в 2,4 раза, что очень много, особенно для людей, страдающих болезнями сердца. Так, небольшая доза вещества подняла на ноги умирающих мышей. Многие нарушения работы сердца и мозга приводят к тяжёлым последствиям из-за недостаточного притока кислорода к тканям организма. Учёные всего мира пытаются придумать различные способы решения проблемы, например создают высокоэффективные заменители крови.
Между тем в человеческом теле присутствует естественный механизм, способный улучшить состояние такого больного. Как известно, гемоглобин отдаёт лишь 25% кислорода, который он связывает в лёгких в течение одного цикла. Если этому процессу несколько поспособствовать, можно добиться 60% отдачи (при том же количестве и качестве вдыхаемого воздуха).
Научная группа под руководством Жана-Мари Лена (Jean-Marie Lehn) напоила мышей, пострадавших от сердечного приступа, водным раствором мио-инозитола триспирофосфата. В результате учёные зафиксировали улучшение физической активности больных особей на 35%, а инъекция в живот того же лекарства привела к улучшению показателей на все 60%.
Отметим, что данный препарат нельзя отнести к "жёсткой химии", так как он является близким родственником мио-инозитола, который производится организмом и присутствует в некоторых продуктах (например в хлебных злаках и рисе).
"ITPP не поставляет кислород тканям, а лишь увеличивает отдачу живительного соединения гемоглобином", — поясняет Лен.
Что именно происходит при введении в организм животного мио-инозитола триспирофосфата, биологи пока объяснить не в состоянии, хотя и выпустили статью в PNAS. Но суть происходящего не отменяет полученные результаты.
Через три дня после введения ITPP учёные провели анализ крови подопытных грызунов и выяснили, что в пять раз уменьшилось содержание соединения, количество которого напрямую свидетельствует о кислородном голодании тканей. Таким образом, можно ожидать долговременного эффекта (до недели) от приёма всего одной дозы препарата.
Поступление большего количества кислорода к тканям сделает и здорового человека выносливее. Правда, слишком уж перегибать палку тоже не стоит, так как переизбыток кислорода вреден не меньше недостатка.
Тем не менее открывается обширное поле для исследований возможного применения данного эффекта. К примеру, известно, что одни из лучших в мире ныряльщиков – императорские пингвины – обязаны своими уникальными способностями (держаться под водой до 20 минут) именно особенному гемоглобину. Это значит, что если солдату каким-либо образом ввести мио-инозитол триспирофосфат, то он приобретёт значительное преимущество перед противником.
Единственные люди, которые, пожалуй, не получат выгоду от нового открытия, – спортсмены. Учёные сразу предупреждают, что использовать вещество в качестве допинга не получится, так как установить его наличие в крови очень легко.
Ниже приведен реферат упомянутой научной статьи:
Enhanced exercise capacity in mice with severe heart failure treated with an allosteric effector of hemoglobin, myo-inositol trispyrophosphate
Andreia Biolo, Ruth Greferath, Deborah A. Siwik, Fuzhong Qin, Eugene Valsky, Konstantina C. Fylaktakidou, Srinivasu Pothukanuri, Carolina D. Duarte, Richard P. Schwarz, Jean-Marie Lehn, Claude Nicolau, Wilson S. Colucci
Abstract
A major determinant of maximal exercise capacity is the delivery of oxygen to exercising muscles. myo-Inositol trispyrophosphate (ITPP) is a recently identified membrane-permeant molecule that causes allosteric regulation of Hb oxygen binding affinity. In normal mice, i.p. administration of ITPP (0.5–3 g/kg) caused a dose-related increase in the oxygen tension at which Hb is 50% saturated (p50), with a maximal increase of 31%. In parallel experiments, ITPP caused a dose-related increase in maximal exercise capacity, with a maximal increase of 57 ± 13% (P = 0.002). In transgenic mice with severe heart failure caused by cardiac-specific overexpression of Gαq, i.p. ITPP increased exercise capacity, with a maximal increase of 63 ± 7% (P = 0.005). Oral administration of ITPP in drinking water increased Hb p50 and maximal exercise capacity (+34 ± 10%; P < 0.002) in normal and failing mice. Consistent with increased tissue oxygen availability, ITPP decreased hypoxia inducible factor-1α mRNA expression in myocardium. It had no effect on myocardial contractility in isolated mouse cardiac myocytes and did not affect arterial blood pressure in vivo in mice. Thus, ITPP decreases the oxygen binding affinity of Hb, increases tissue oxygen delivery, and increases maximal exercise capacity in normal mice and mice with severe heart failure. ITPP is thus an attractive candidate for the therapy of patients with reduced exercise capacity caused by heart failure. A major determinant of maximal exercise capacity is the delivery of oxygen to exercising muscles. myo-Inositol trispyrophosphate (ITPP) is a recently identified membrane-permeant molecule that causes allosteric regulation of Hb oxygen binding affinity. In normal mice, i.p. administration of ITPP (0.5–3 g/kg) caused a dose-related increase in the oxygen tension at which Hb is 50% saturated (p50), with a maximal increase of 31%. In parallel experiments, ITPP caused a dose-related increase in maximal exercise capacity, with a maximal increase of 57 ± 13% (P = 0.002). In transgenic mice with severe heart failure caused by cardiac-specific overexpression of Gαq, i.p. ITPP increased exercise capacity, with a maximal increase of 63 ± 7% (P = 0.005). Oral administration of ITPP in drinking water increased Hb p50 and maximal exercise capacity (+34 ± 10%; P < 0.002) in normal and failing mice. Consistent with increased tissue oxygen availability, ITPP decreased hypoxia inducible factor-1α mRNA expression in myocardium. It had no effect on myocardial contractility in isolated mouse cardiac myocytes and did not affect arterial blood pressure in vivo in mice. Thus, ITPP decreases the oxygen binding affinity of Hb, increases tissue oxygen delivery, and increases maximal exercise capacity in normal mice and mice with severe heart failure. ITPP is thus an attractive candidate for the therapy of patients with reduced exercise capacity caused by heart failure.
и мой перевод реферата:
Применение аллостерического эффектора гемоглобина, мио-инозитола триспирофосфата, в улучшении способности переноса физнагрузок у мышей с тяжелой сердечной недостаточностью
Главный определяющий фактор максимальной переносимости физнагрузок – доставка кислорода к работающим мышцам. Мио-инозитол триспирофосфат (ITPP) является недавно идентифицированной мембранно-проникающей молекулой, которая вызывает аллостерическое регулирование связывания кислорода гемоглобином. У нормальных мышей назначение ITPP внутрибрюшинно (0.5-3 г/кг) вызвало зависящее от дозы увеличение напряжения кислорода, в котором гемоглобин насыщен на 50 % (p50), с максимальным увеличением 31 %. В параллельных экспериментах ITPP вызвал зависящее от дозы увеличение максимальной способности переноса физнагрузок, с максимальным увеличением 57 ± 13 % (P = 0.002). У трансгенных мышей с тяжелой сердечной недостаточностью, вызванной определенной для кардиотонического средства чрезмерной экспрессией Gαq, ITPP внутрибрюшинно увеличил способность переноса физнагрузок, с максимальным увеличением 63 ± 7 % (P = 0.005). Пероральный прием ITPP в питьевой воде увеличил гемоглобин p50 и максимальную способность переноса физнагрузок (+34 ± 10 %; P <0.002) у нормальных и больных мышей. Совместимый с увеличенной кислородной доступностью ткани, ITPP уменьшил экспрессию индуцируемого гипоксией фактора 1α мРНК в миокарде. Это не имело никакого эффекта на миокардиальную сократимость в изолированных кардиомиоцитах мыши и не воздействовало на внутриартериальное кровяное давление in vivo у мышей. Таким образом,
ITPP уменьшает сродство кислорода гемоглобина, увеличивает доставку кислорода к тканям и увеличивает максимальную способность переноса физнагрузок у нормальных мышей и мышей с тяжелой сердечной недостаточностью. ITPP, таким образом, – привлекательный кандидат на терапию пациентов со сниженной способностью переноса физнагрузок, вызванной сердечной недостаточностью.