ТАКИЕ РАЗНЫЕ МУТАЦИИ

Эндогенное дыхание в лечении различных заболеваний. Вопросы и ответы по конкретным заболеваниям.

Модераторы: сергей., Евгений Вериго

ТАКИЕ РАЗНЫЕ МУТАЦИИ

Сообщение сергей. » Сб июн 08, 2019 11:21

Ученые обнаружили мозаику мутаций в нормальных тканях человека
Ученые сделали обширный обзор макроскопических популяций клонов клеток, которые несут различные мутации, но при этом находятся в здоровых тканях человека. Некоторые из этих мутаций связаны с риском развития рака. Согласно их выводам, опубликованным в Science (Yizhak et al., RNA sequence analysis reveals macroscopic somatic clonal expansion across normal tissues), нормальные ткани обычно не состоят из исключительно нормальных клеток, они включают мозаику мутаций, которые продолжают развиваться в течение всей жизни. Согласно авторам, исследование дает основы для выявления связей между клональным ростом, воздействием внешних факторов, старением и риском болезней.

За время жизни организма клетки накапливают соматические (не передающиеся по наследству) мутации. Большинство их них считаются безвредными или сравнительно безопасными, но некоторые увеличивают стойкость и выживаемость клеток, что приводит к их клональному размножению (экспансии) в тканях. Этот процесс связан со старением, развитием болезней сердечно-сосудистой и нервной систем, а также с раком. Со временем количество может переходить в качество: накопление определенных мутаций-драйверов может приводить к неконтролируемому росту клеток.

В знаниях о начальных стадиях развития раковых опухолей существуют пробелы, которые ученые в последние годы стараются заполнить, изучая здоровые ткани и предраковые поражения. Несколько лет назад была обнаружена клональная экспансия в нормальной крови, включавшая и клоны с генами, которые могут быть ответственными за развитие опухолей крови. Сверхглубокое секвенирование показало наличие раковых мутаций в нормальных тканях кожи и пищевода (ученые фокусировались на 74 генах). Однако вопрос, какие из обнаруживаемых клонов действительно разовьются в рак, остается открытым.

Во вступлении к новому исследованию Керен Йижак (Keren Yizhak) из Института Брода Массачусетского технологического института и Гарвардского университета и коллеги пишут, что имеющиеся данные указывают на необходимость полного картирования и изучения распространенности клональной экспансии в разных тканях человека. Чтобы узнать, насколько распространены клетки мутантных линий и как активны мутировавшие гены в нормальных тканях, ученые провели секвенирование РНК 6700 образцов 29 тканей, взятых у 488 человек.

Анализ РНК дал возможность узнать не просто о мутациях ДНК, а о тех из них, которые экспрессируются. Такой подход позволяет обнаруживать лишь сравнительно крупные популяции клонов. Предыдущие исследования фокусировались на обнаружении определенного ограниченного набора генов в здоровых тканях, но не касались их активности. Чтобы выявлять соматические мутации ДНК при исследовании РНК, ученые разработали новый вычислительный конвейер RNA-MuTect. Информацию о нормальной экспрессии генов в различных тканях они брали из данных проекта Genotype-Tissue Expression, которые были получены при исследовании сотен здоровых людей.

Авторы обнаружили 8870 соматических мутаций в 37 процентах образцов тканей у 95 процентов участников исследования. Согласно расчетам ученых, с учетом возможных ложноположительных результатов, в 374 образцах 24 тканей присутствовало более четырех мутаций, среди них – в 106 образцах 13 тканей было по 13 мутаций. Мутации в генах, связанных с развитием рака, встречались у 33 процентов участников исследования, в трех процентах образцов тканей.
В участках кожи, которые наиболее открыты воздействию солнца, в слизистой пищевода и в легких было обнаружено наибольшее количество накопленных мутаций по сравнению с другими тканями. Авторы подчеркивают, это на эти три ткани наиболее интенсивно воздействуют внешние мутагенные факторы. Как в коже, так и в пищеводе авторы обнаружили связь между количеством мутаций в нормальных тканях и возрастом. Ученые предполагают, что отсутствие выразительной связи количества мутаций с возрастом в легочной ткани может маскироваться воздействием внешних мутагенов (курения, загрязненного воздуха). Также ученые обнаружили, что скорость пролиферации клеток в различных тканях была связана с количеством накопившихся в них мутаций: например, в пищеводе и коже она была выше, чем в мышцах и головном мозге.

Авторы отмечают, что они обнаружили значительно меньше клональных экспансий, чем исследования, которые фокусировались на микроскопических популяциях клонов. Они связывают это с возможным упущением мутаций с низким уровнем экспрессии, а также с тем, что, по всей видимости, в большинстве случаев клоны остаются микроскопическими и их размер не позволяет обнаружить их при помощи секвенирования РНК.

Согласно данным исследования, наиболее часто мутировали гены TP53 и NOTCH1, но эти мутации обнаруживались все равно реже, чем в предыдущих исследованиях микроскопических популяций клонов. Ученые считают, что это указывает на то, что, возможно, эти мутации этих генов не могут привести к росту популяции клонов больше определенного размера без дополнительного вклада со стороны генетических, эпигенетических или внешних факторов.

Кристиан Томасетти (Cristian Tomasetti) из отделения онкологии Междисциплинарного онкологического центра Сидни Киммела в статье Mutated clones are the new normal, которая опубликована в том же номере Sсience, указывает, что данные Йижак и соавторов подчеркивают необходимость лучшего понимания временной динамики соматических мутаций и клональной экспансии в нормальных тканях. «Это необходимо, чтобы удовлетворительным образом разделить людей по группам риска и предсказывать риск развития рака в зависимости от возраста. Даже такой обещающий метод ранней диагностики рака, как секвенирование внеклеточной ДНК из крови для обнаружения ранних признаков наличия рака где-либо в организме, критически зависит от того, что является нормой, а что нет», – пишет он.
сергей.
старожил
 
Сообщения: 856
Зарегистрирован: Вт май 04, 2004 15:50

Вернуться в Медицина

Кто сейчас на конференции

Сейчас этот форум просматривают: нет зарегистрированных пользователей и гости: 1

cron