М.Ф.ТИМОЧКО, О.П.ЄЛІСЄЄВА,
ЛЛ.КОБИЛІНСЬКА, І.Ф.ТИМОЧКО

 

МЕТАБОЛІЧНІ АСПЕКТИ

ФОРМУВАННЯ КИСНЕВОГО ГОМЕОСТАЗУ

В ЕКСТРЕМАЛЬНИХ СТАНАХ

 

 

 

 

 

Львів — 1998

 

 

ПРЕДИСЛОВИЕ

В монографии проанализированы и обобщены последние данные литературы и результаты собственных исследований, которые дали возможность выявить механизмы, обеспечивающие поддержание кислородного гомеостаза. Доказана значимость их в системе энергетического и пластического обменов в реализации сопряжённости этих процессов при повышении мощности функционирующих структур реализующих адаптационные реакции организма. Кроме этого, проведены комплексные исследования при использовании высокочувствительных биохимических, биофизических, физиологических методов исследования, которые содействовали выявлению тех причинно-следственных взаимосвязей окислительно-восстановительных и свободнорадикальных реакций, которые индуцируют наработку эндогенного кислорода. Последний - при чрезмерной активации - является смертельно опасным, но в системе высокосопряжённых механизмов интенсивности энергетического обмена обеспечивает формирование новых, более мощных стационарных метаболических состояний, когда предыдущие, несовместимые с нормой (жизнью), экстремальные влияния становятся уже адекватными (нормальными).

Учёт роли активных сред и стационарных состояний в процессах саморегуляции, развития и адаптации организма даёт возможность объяснить ряд метаболических ситуаций и физиологических явлений, которые не согласуются с линейными парадигмами и являются существенными в определении критериев диагностики и прогноза формирования гомеостаза и разработки схем его коррекции.

Комплексное определение биохимических и биофизических констант, которые характеризуют активность исходной внутренней среды и её реактивность при различных влияниях, даёт возможность адекватно согласовать их с фазовыми изменениями активной среды и поддерживать такую интенсивность окислительных реакций, которая обеспечивала бы высокую сопряжённость обменных процессов и содействовала бы формированию качественно нового и более мощного потенциала функционирующих систем.

Реализация этих принципов при постоянном усовершенствовании методов научных исследований, диагностики и лечения с учётом нелинейных процессов самоорганизации активных сред организма, их синергизма со стимулирующими влияниями и выявление альтернативных возможностей формирования стационарного состояния как нового целого в системе перекисного окисления и антиоксидантной активности, оксигеназных и оксидазных процессов, окислительно-восстановительных реакций, энергетического и пластического обменов, повышение и уменьшение резистентности будет содействовать определению тех функциональных биохимических показателей, которые объективно информируют о векторной направленности качественной перестройки и её динамо-кинетические возможности.

Представление теоретических обобщений, с одной стороны, в профилактически-лечебной реабилитационной практике даёт наиболее вероятные ориентиры на внедрение рациональной коррекции стимулирующих влияний и оценки адекватности реакции организма. А с другой стороны, - являются той позицией и конкретной программой реализации научного потенциала и организации дальнейшей научной деятельности, которые направлены на решение самых существенных  проблем сего дня.

Авторы надеются, что монография станет актуальной как в теоретическом, так и в практическом отношении и сможет привлечь к себе заслуженное внимание биологов, медиков различных специальностей, которые работают над решением данной проблемы.

Авторы прекрасно понимают, что для объёмного восприятия и реализации представленной в монографии концепции в научно-исследовательской работе и в клинической практике, в дальнейшем необходимо более глубокое и более совершенное изучение отдельных её аспектов с использованием комплексных высокочувствительных методов и разработок специфических критериев, которые нелинейно характеризуют кинетику и активность метаболических гомеостатических состояний и их гомеокинез в переходные периоды адаптации. Поэтому все замечания и пожелания в адрес книги будут восприняты с благодарностью.

Конечно, мы не имеем морального права утверждать и гарантировать, что Вы, уважаемый читатель, сразу воспримете, и будете развивать, начатые нами в монографии, новые принципы и концепции. Но, когда Вы будете терпеливы и позитивно настроены на творческий научный поиск, то вскоре Вы их обязательно заметите. И тогда мы хотим Вам неформально подойти к их анализу и неортодоксальному толкованию, творчески дополнить их и развивать со свойственно присущих  Вам позиций.

Пользуясь случаем, авторы высказывают искреннюю благодарность всем коллегам, которые вложили свой творческий труд в исследования, описанные и проанализированные в монографии, высказали свои замечания и пожелания, оказали техническую и моральную помощь в подготовке рукописи к печати.

Проф. Михаил Тимочко

 

 

 

Свободнорадикальные реакции в интенсификации

компенсаторно-адаптационных процессов

Свободные радикалы - это атомы или группы химически связанных атомов, которые имеют неспаренные электроны на внешней валентной орбитали, то есть свободные валентности, наличие которых определяет их высокую химическую реакционную способность. Процессы, в которых участвуют свободные радикалы, являются обязательным атрибутом нормального аэробного метаболизма.

Молекулярный кислород в обычных условиях не вступает в прямые неферментативные химические реакции с органическими соединениями, которые входят в состав живых клеток и тканей. Реакции с участием О2 в живой клетке зачастую протекают в активных центрах оксидаз или оксигеназ [158]. Во время этих реакций промежуточные продукты восстановления О2 не выделяются во внешнюю среду, а превращаются в конечные соединения в реакционном центре ферментов. Вместе с этим, в биологических системах могут образовать и все промежуточные продукты восстановления молекулы О2: О2-, НО2-, ОН., Н2О2. Эти соединения обладают высокой реакционной способностью и получили название активных форм кислорода (АФК). Образование АФК является следствием неполного:

- одноэлектронного (образование О2-),

- двухэлектронного (образование HO2-) или

- трёхэлектронного (образование Н2О2) восстановления

кислорода вместо полного четырёхэлектронного его восстановления, которое приводит к образованию воды (H2O). Процесс полного восстановления О2 до Н2О более энергозависимый, чем процесс неполного восстановления, и осуществляется конечным ферментом дыхательной цепи митохондрий - цитохромоксидазой. Кроме продуктов восстановления кислорода, к АФК относят также:

-  молекулы кислорода в синглетном состоянии (1О2),

-  окисел азота (NО),

-  пероксинитрит (ОNОО.),

-  гипогалогениты (НОСl, НОВr, НОJ),

-  а также продукты перекисного окисления липидов (ПОЛ):

- перекисные (RО2-) и

- алкоксильные (RО.) радикалы.

Ниже представлены схемы восстановления молекулы О2 и её строение (рис. 1,2,3).

АФК - нестабильные соединения. Известно, что время жизни АФК в биологических системах очень коротко (рис. 4). Соответственно времени жизни изменяется и радиус диффузии каждого с них в живых организмах (рис. 5).

 

 

 

Известно, что кислородные свободные радикалы принимают участие:

- в метаболизме ксенобиотиков в организме [279, 324, 355];

- при повреждениях, вызванных ишемией и реперфузией [30];

- в онтогенезе и в клеточной пролиферации [257, 279];

- в регуляции тонуса сосудов [257, 336];

- при воспалении [264, 332, 364];

- при бактериальных и вирусных инфекциях [149];

- в регуляции метаболических процессов как внутриклеточные мессенджеры [279, 284];

- в канцерогенезе [266, 359];

- в атерогенезе [358];

- в старении [266, 332] и т.д.

В человеческом организме выявлено много систем, которые продуцируют активные формы кислорода, как в физиологических условиях, так и в патологических. Это образование кислородных свободных радикалов:

- в дыхательной цепи митохондрий [102, 267, 315, 374];

- в электронно-транспортной цепи микросом [374];

- путём перехода оксигемоглобина в метгемоглобин [335, 375];

- во время метаболизма арахидоновой кислоты [30];

- в реакции гипоксантин-ксантиноксидаза [374];

- при биосинтезе и окислении катехоламинов [30];

- под воздействием ионизирующего излучения, озона, NO, NO2 [202, 353];

- при фотолизе и функциональной активности фагоцитирующих клеток крови (нейтрофилов, моноцитов, макрофагов) [30, 149, 276, 277, 374, 381].

Поскольку в организме всегда есть вода, возможны реакции спонтанной дисмутации активных форм кислорода между собой [30, 82, 94, 202]:

ОН- →ē + ОН ;                   ОН- + ОН +О2-→ Н2О2 + О2- ;

ē + H+H;                                     НО2 + О2 + H+ → Н2О22;

ē +О2 →О2-                                       2НО2- →Н2О2 + O2;

H2 → НО2-;                    НО2- +ОН → Н2О+О2;

О2- + H+ → НО2-;                                           2˙- + 2H+H2О22;

ОH+ Н2→ Н2О + Н                        Н + НО2H2О2;

О2 +2ē + 2Н+→ Н2O2;                                2ОН → Н2О2.

Реакции дисмутации могут происходить и с участием металлов переменной валентности (Fe, Cu, Zn, Mo, Mn, Co) [30, 364, 372]:

Fe2+ + O2 +H+Fe3+ +HО.2.;

Fe2+  + H2О2Fe3+ + OH- + OH;

Fe3+ + H2O2→Fe2+ +2H+ +O2-

Fe3+ + O2-→Fe2+ +O2.

Рис.6. Основные пути генерации, конверсии и утилизации АФК в организме человека.

В реакциях преобразования кислородных свободных радикалов принимают участие также и антиоксидантные ферменты  [30,162]:

супероксиддисмутаза (E-Cu2+, E-Mn3+, E-Fe3+)-

Е-Сu2+  + О2- →Сu+ + О2;

Е-Сu+  2- +2H+→Е-Си2+2О2;

     каталаза и пероксидаза -

E - Fe3+ - ОН- + Н2О2 → Е – Fe3+ - ООН- + H2О

E-Fe3+ - OOH-+H2O2→E-Fe3+ - OH- +H2O + O2.

В реакциях ПОЛ при радикал-радикальной аннигиляции происходит обрыв цепей с образованием молекулярных продуктов реакции:

RO + O2- + H+RОH + О2;

ROO + O2-ROOH + O2

RO2 +RO2R = O + O2 +hv.

Следствием обрыва цепей в этих преобразованиях будет образование пероксида водорода и кислорода. По мере накопления пероксид водорода в реакциях дисмутации  содействует образованию de novo свободных радикалов, которые снова могут вступать в вышеуказанные преобразования с образованием Н2О2 и выделением кислорода [94]:

О2- + Н2О2 → О2 + ОН- + ОН;

ОН2О2H2O +H+ 2-;

Н2О2 +ē→ОН + ОН-.

Таким образом поддерживается стационарная цепь образования пероксида водорода, который определяет соответствующую концентрацию свободных радикалов и ведёт к образованию эндогенного кислорода.

Всесторонние исследования этого вопроса сделаны Зайцевым В.В. и сотрудниками, которые добавляли экзогенную каталазу и супероксиддисмутазу в перитонеальные макрофаги, прикреплённые к стеклу, к яйцеклеткам морского ежа вида St. intermedius и сперматозоидов in vitro [80]. Авторы с помощью полярографического метода исследования выявили уменьшение скорости утилизации кислорода. Кроме этого, исследователи наблюдали снижение скорости дыхания во время добавления к суспензии гепатоцитов и яйцеклеток морского ежа маннитола, который является специфическим перехватчиком гидроксильного радикала. Все эти данные, бесспорно, свидетельствуют о том, что в организме происходит образование кислородных свободных радикалов, которые с участием антиоксидантных ферментов обеспечивают образование эндогенного кислорода и поддержание кислородного гомеостаза при активном дыхании.

Подобный эффект описан в работах Л.С. Ягужинского, где показано, что супероксиддисмутаза, ионы Сu и каталаза ингибируют цианид-резистентное дыхание митохондрий печени, а добавление каталазы в камеру во время опыта приводит к выделению эндогенного кислорода [102].

В серии работ, осуществлённой под руководством В.К. Гусака, изучали оксигенирующее действие внутриартериальных инфузий пероксида водорода при различных видах ишемии [47]. Авторы выявили, что непосредственная инфузия раствора Н2О2 приводит к повышению напряжения кислорода в тканях и интенсификации тканевого дыхания. При этом повышается активность каталазы, а концентрация малонового диальдегида (МДА) снижается. Авторы приходят к выводу, что пероксид водорода не только проявляет оксигенирующее действие, но и прямо участвует в поддержании окислительно-восстановительных процессов, которые повышают активность утилизации недоокисленных метаболитов.

В этом плане интересны работы В.П. Галанцева и сотрудников, которые исследовали перекисные процессы у водных и полуводных животных, для которых задержка дыхания во время ныряния является физиологической нормой [168]. Так, уровень активности антиоксидантных ферментов - каталазы и пероксидазы - у этих животных на порядок выше, чем у наземных животных. При нехватке кислорода, которая возникает при задержке дыхания, резко активируется система перекисного окисления липидов, а дополнительное количество кислорода образуется при разложении пероксида водорода каталазой. То есть у ныряющих животных функционирование системы ПОЛ направлено на поддержание в их тканях высокого уровня кислорода, необходимого в аэробном энергетическом обмене во время задержки дыхания.

На это обращает внимание и В.А. Барабой, который поддерживает идею Г. Селье о том, что активные формы кислорода выступают в роли "первичного медиатора" стресса. Активация ПОЛ, которая является следствием действия стрессора, в свою очередь, мобилизует реализующие стресс-системы, реактивно увеличивая антиоксидантный потенциал живой системы [19, 64].

Во многих работах можно найти подтверждение тому, что лазерное и ультрафиолетовое облучение сопровождается не только генерацией активных форм кислорода, но и повышением антиоксидантной активности, которая приводит к утилизации продуктов ПОЛ [69, 160, 229]. Так, исследованиями В.Н. Коробова и соавторов выявлено возрастание активности супероксиддисмутазы и каталазы в гемолизатах крови животных, облучённых рентгеновскими лучами [126]. Вместе с этим, дыхательные гемопротеиды крови и мышц под влиянием стрессорных факторов способны выполнять функцию генераторов супероксиданионов, которые, обезвреживаясь антиоксидантной системой, обеспечивают образование резерва молекулярного кислорода в виде пероксида водорода. Распад Н2О2  до воды и кислорода в результате реакции, что осуществляется каталазой, создаёт условия для оксигенации части восстановленного гемоглобина.

Показано, что кислород, образованный в замкнутых модельных системах в результате каталазной реакции с Н2О2 без его экзогенного доступа, используется для оксигенации гемоглобина [127]. Во время введения в свежеприготовленные гемолизаты слабых концентраций Н2О2 в открытых системах выявляется дополнительная оксигенация гемоглобина после двух минут латентного периода [213].Очевидно, что гемоглобин, кроме известных ранее функций, катализирует оксидазную реакцию, при которой кислород восстанавливается до пероксида водорода:

Нb2+ + О2 + 2ē + 2Н+→ НЬ2+ +H2О2.

Таким образом, оксидазная активность гемоглобина обеспечивает образование дополнительного количества молекулярного кислорода.

Вышеприведённый анализ показывает, что свободнорадикальные процессы являются теми посредниками, с помощью которых реализуются все виды активаций, широко применяемые в медицинской практике. Это электрохимическая, ультразвуковая, магнитная, термическая активации, различные виды облучения и пр. Самой эффективной и самой распространённой среди них является электрохимическая активация [94].

Так, в медицине давно эмпирически применяют электроактивированный водный раствор гипохлорита натрия, который получают электролизом 0,89 % раствора хлорида натрия. Гипохлорит натрия применяют для:

- очищения и ускорения заживания ран;

- угнетения воспалительных процессов;

- уничтожения болезнетворных микроорганизмов;

- стимуляции репаративных процессов;

- при хирургической инфекции;

- для лечения перитонита, сепсиса, отравлений, острого панкреатита и прочих заболеваний [84, 139, 177, 247].

Известно, что гипохлорит натрия (NaClO) вызывает ПОЛ в составе липопротеидов, которые выполняют липид-транспортную функцию в крови. Причём, при высоких концентрациях NaClO содержание МДА сначала резко возрастает, а потом постепенно уменьшается [177]. В сыворотке крови собак гипохлорит элиминирует продукты ПОЛ, не вызывая снижения антиоксидантной активности [146]. Взаимодействие NaClO с каталазой вызывает ингибирование каталазной и появление пероксидазной активности [62].

Из литературы также известен препарат персульфат натрия (ПСН), который используют как антигипоксант при тканевой гипоксии. Он содействует нормализации процессов дыхания в тканях с выраженной гипоксией:

- после облучения летальными и сублетальными дозами клеток злокачественных опухолей;

- при сахарном диабете;

- ишемии;

- гепатитах, циррозах печени;

- язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки;

- гнойных, инфекционных и иных заболеваниях [227].

Для проверки этих обобщений нами была проведена серия модельных и экспериментальных исследований роли свободнорадикальных реакций в поддержании кислородного баланса функционирующих систем. Как показали полярографические исследования, под влиянием препаратов NaClO и ПСН напряжение кислорода (рО2) при инкубации гомогената печени крысы значительно повышается.

При введении этих растворов в начале инкубации рО2 через 25 минут было в 5 раз более высоким по сравнению с контролем, в который добавляли среду инкубации при тех же условиях (рис. 7). Добавление такой же концентрации NaClO и ПСН после 5 минут инкубации увеличивает рО2 на 25-той минуте уже в 10 раз ( рис. 8).

Тем не менее, введение NaClO и ПСН на 15-той минуте инкубации не приводит к возрастанию напряжения кислорода. Оно увеличивается только кратковременно на 10 - 15 мм. рт. ст., а потом возвращается к контрольному уровню (рис.8) [161, 199]. Это доказывает, что система с течением времени стареет и истощается, а препараты NaClO и ПСН не являются непосредственными донаторами кислорода, а только стимулируют окислительные процессы в гомогенатах с инкубационной средой.

 

Рис. 8. Изменение напряжения кислорода при инкубации гомогената печени крысы под влиянием экзогенных добавок:

1 - контроль (среда инкубации + гомогенат);

2,3 – опыт (стрелками показаны добавки - 0,5мл NaCIO,  0,2 мл ПСН).

 

А сами окислительно-восстановительные процессы, которые обеспечивают активирующие препараты, без взаимосвязи с процессами, которые происходят в гомогената, также не дают должного эффекта.

Это подтверждает и непосредственное определение нами окислительно-восстановительного потенциала (ОВП) в гомогенате, который через 15 минут инкубации значительно уменьшался [224]. На это указывает также и значительное увеличение концентрации супероксидрадикала и пероксида водорода в сыворотке крови под влиянием препаратов NaClO и ПСН [161, 199].

Следовательно, вышесказанное показывает, что в результате различных видов активации фактически получается возрастание концентрации свободных радикалов, из которых при участии окислительно-восстановительных реакций происходит образование перекиси водорода и эндогенного кислорода. А появившийся кислород инициирует оксидазные реакции клеток, в частности, активирует ПОЛ в мембранах. Вместе с этим кислородные свободные радикалы активируют АОС клеток, индуцируя синтез ферментативных антиоксидантов. Кроме этого, стимулируются процессы, которые приводят к повышению интенсификации реакций цикла Кребса и вовлечению восстановленных эквивалентов с участием дыхательной цепи в окислительное фосфорилирование. Такое протекание реакций  способно обеспечить не только эффективную элиминацию свободнорадикальных метаболитов и продуктов ПОЛ (МДА и других недоокисленных субстратов), но и их использование в различных синтезах, которые поддерживают индукцию антиоксидантов и репарацию повреждённых клеточных мембран.

Эта мысль согласуется с исследованиями В.В. Давыдова и сотрудников, которые с помощью меченных изотопом углерода (С14) МДА и малоновой кислоты установили возможность их утилизации в окислительных процессах [67, 68]. Угнетая реакции в цикле Кребса непосредственным введением АТФ и восстановленных пиридиннуклеотидов в инкубационную среду, показано уменьшение включения МДА в катаболические и анаболические процессы. А при глубоких дистрофических энергодефицитных состояниях эти процессы угнетаются, что ведёт к появлению токсических концентраций недоокисленных метаболитов.

Тем не менее, как показывают исследования Донченко Г.В., защитное действие антиоксидантов зиждется не только на взаимодействии со свободными радикалами, но и  непосредственно влияет на окислительно-восстановительные процессы в митохондриях, содействуя восстановлению их функциональной активности посредством своей способности быть акцептором протонов, а также стимулирует синтез убихинона и ферментов дыхательной цепи [171, 214].

Результаты проведённых исследований при изучении нами динамики изменений ПОЛ Û АОА у легкоатлетов-бегунов и в контрольный группе до и после физической нагрузки показали, что перегрузка вызывает различную реакцию у нетренированных и у тренированных людей. Когда в контрольной группе физическая нагрузка сопровождалась активацией ПОЛ, что проявлялось в возрастании малонового диальдегида, и угнетением активности антиоксидантных ферментов - супероксиддисмутазы и каталазы, то у спортсменов отмечалась только тенденция к повышению малонового диальдегида и возрастанию активности супероксиддисмутазы и каталазы.

 Это, по-видимому, связано с угнетением окислительных и синтетических процессов, которые развиваются у нетренированных людей при перегрузке. Для спортсменов, у которых мощность энергетического обмена является более  высокой, данная нагрузка была адекватной, поскольку интенсификация свободнорадикальных реакций и обменных процессов  содействовала как эффективной утилизации недоокисленных метаболитов, так и обеспечению сопряжённости оксигеназных, оксидазных и синтетических процессов, которые поддерживают на должном уровне активность ферментов антиоксидантной защиты.

С этими результатами коррелируют данные об изменении метаболитов углеводного обмена, которые характеризуют интенсивность, мощность и сопряжённость метаболических процессов в состоянии покоя и во время физических нагрузок. Значительно более низкий уровень молочной кислоты и более высокий уровень пировиноградной кислоты до нагрузки в контрольной группе по сравнению со спортсменами указывает на то, что мощность и сопряжённость окислительно-восстано-вительных процессов у тренированных легкоатлетов преобладает. Это содействует поддержанию высокого уровня восстановленных эквивалентов и их утилизации как в энергетическом, так и в пластическом обменах.

Возрастание пировиноградной и молочной кислоты в крови спортсменов после нагрузки при высокой скорости утилизации МДА свидетельствует о том, что соответствующая интенсификация окислительных процессов поддерживается на высоком уровне за счёт сопряжённости белкового, углеводного и липидного обменов. Вследствие этого возрастает эффективность синтетических процессов, которые стабильно поддерживают высокую активность антиоксидантных ферментов, которые обеспечивают баланс ПОЛ Û АОА.

Поэтому дисбаланс интенсивности ПОЛ и АОА в контрольной группе при чрезмерных физических нагрузках непосредственно связан с угнетением окислительно-восстановительных реакций и их сопряжения с анаболическим обменом [224]. Кроме этого, как показывают литературные данные и наши исследования, свободнорадикальные реакции, которые происходят в организме, непосредственно ведут к образованию эндогенного кислорода. Такой механизм ведёт к постоянному поддержанию в клетках высокого напряжения кислорода, что стимулирует работу митохондрий, поддерживает кислородный гомеостаз и обеспечивает высокую интенсивность аэробного метаболизма. Следовательно, активация окислительно-восстановительных процессов, с одной стороны, обеспечивает кислородный обмен и высокий субстратный потенциал, а с другой - эффективную утилизацию недоокисленных субстратов и мобилизацию их в окислительных процессах, что ведёт к высокой интенсивности окислительно-восстановительных реакций, к синтезу макроэргических интермедиатов и активности анаболического обмена, который, собственно, и поддерживает высокую эффективность ферментативной антиоксидантной защиты.

На основании вышесказанного можно сделать вывод, что активация окислительно-восстановительных процессов имеет, прежде всего, регуляторную функцию. Она обеспечивает как мобилизацию эндогенных высоколабильных субстратов, так и их утилизацию. Она также поддерживает сопряжённость окислительных и синтетических реакций, что  содействует повышению стабильности и активности клеточных структур и функциональных систем организма.

Это имеет особое значение при разработке индивидуальных схем метаболической коррекции и в определении режима активирующих влияний, которые бы соответствовали мощности функционирующих систем и постоянному контролю их адекватности. Только при таких условиях активация может обеспечить нормальный синергизм метаболически-функциональной деятельности и будет постоянно поддерживать его развитие и адаптацию к различным экстремальных влияниям.

Механизмы поддержания кислородного

гомеостаза при действии гипоксии

Нормальный физиологический путь использования кислорода - это его четырёхэлектронное восстановление дыхательной цепью, что сопровождается образованием ΔmН+ на митохондриальной мембране и приводит, в конечном итоге, к образованию молекулы воды и выделению значительного количества свободной энергии [137]. Однако способность кислорода как акцептора и универсального окислителя делают его присутствие в клетках опасным для живых систем.

Как побочные продукты окислительного метаболизма вследствие одно-, двух- или трёхэлектронного восстановления кислорода образуются свободнорадикальные формы О2 [30, 45, 158, 200, 202, 208]. Активные формы кислорода (АФК) – более сильные окислители, чем молекулярный О2, поэтому их считают высокотоксическими продуктами, которые занимают ведущее место в патогенезе радиационного поражения, деструкции мембран через ПОЛ, воспалительных процессах, канцерогенезе, ишемии с последующей реперфузией, а также ряда других заболеваний [20, 25, 30, 45, 73, 136, 173, 202, 268, 281, 286, 293]. Хотя давно известно большое количество биологических процессов, физиологических проявлений, протекание которых невозможно без участия свободных радикалов. К ним, прежде всего, относятся:

- регуляция клеточной пролиферации и тонуса сосудов; - хемотаксис и бактерицидная функция

   фагоцитирующих   клеток крови;

- метаболизм ксенобиотиков;

- и много других [13, 35, 173, 268, 286, 293, 360].

Тем не менее, короткое время жизни, малые скорости диффузии, прооксидантно-антиоксидантная амбивалентность большинства из них, сугубо методически не позволяют оценить их роль в регуляции физиологических процессов, в организации функциональных систем, которые формируют комплекс адаптативных реакций при любой патологии [32, 33, 35, 82, 87, 131, 168, 173, 202, 208, 268, 275, 293]. Принимая во внимание всё это, по-новому представляется чрезвычайно важная роль кислорода:

1) как главного источника свободных радикалов в биологических системах и -

2) как необходимого компонента живых систем, без которого невозможна жизнь.

С другой стороны, возникает вопрос о значении ферментативной и неферментативной антиоксидантной системы клеток, которая обезвреживает активные формы кислорода (АФК). Однако, нужно оговориться, что антиоксидантная защита организма направлена не на предотвращение образования свободных радикалов, а лишь на "борьбу" с его последствиями, гася АФК [21, 35, 124]. При чрезмерном образовании кислородных свободных радикалов эффективность антирадикального звена антиоксидантной защиты становится недостаточной, о чём  говорят факты ингибирования супероксиддисмутазы перекисью водорода в высоких концентрациях и инактивация каталазы и глютатионпероксидазы накопившимся супероксидом О2- [35].

В жизни клеток существуют периоды снижения антиоксидантной защиты. Различные виды животных, которые отличаются устойчивостью к окислительному стрессу, имеют одинаковую концентрацию антиоксидантов в тканях [32]. Помимо того, угнетение образования АФК в ряде случаев приводит к снижению выживания животных с экспериментальными нарушениями мозгового кровообращения [32]. Это подтверждается и выводами о двойной природе, практически всех, природных антиоксидантов - будучи выраженными ингибиторами свободнорадикальных процессов в высоких концентрациях глютатион, аскорбиновая кислота, карнозин и пр. проявляют при низких концентрациях прооксидантный эффект [32, 35, 87, 147]. А супероксид О2_ сам выступает и как прооксидант при образовании радикала полиненасыщенной жирной кислоты в реакциях ПОЛ:

О2_  + RH ® R +  HO2_,

и как антиоксидант в процессах радикал-радикальной аннигиляции:

RO. +О2- +H+ ® ROH+O2,

ROO'+O2- ® ROOH+O2.

Эти факты позволяют высказать мысль о том, что активные формы кислорода выступают в роли внутриклеточных мессенджеров, а основным механизмом антиоксидантной защиты является не прямое угнетение свободнорадикальных реакций ферментными и неферментными антиоксидантами, а, прежде всего,  регуляция интенсивности свободнорадикальных процессов.

Кроме этого, по мнению В.П. Скулачёва, в митохондриях существует специальный механизм "мягкого" разъединения дыхания и окислительного фосфорилирования, результатом которого является увеличение использования кислорода в условиях выключения фосфорилирующего дыхания. В частности, может образоваться “неспецифическая пора” во внутренней мембране митохондрий. Этот процесс активируется АФК и приводит к максимальной стимуляции митохондриального дыхания, полному исчезновению Dmн+ и свободного обмена низкомолекулярными метаболитами между митохондрией и цитозолем. Митохондрия поглощает кислород и "сжигает" субстраты, что легко проникают через “пору” и окисляются этой же дыхательной цепью, но без накопления энергии [208] (рис.9).

Таким образом, в здоровом организме при физиологических условиях формируется динамическое прооксидантно-антиоксидантное равновесие между концентрацией кислорода, который поступает в клетку, продукцией АФК, с одной стороны, и элиминацией их системой антиоксидантной защиты, с другой стороны.

Следует отметить, что в последние годы высказана гипотеза об образовании кислорода эндогенно [7, 169, 174, 191]. Согласно с ней, у высокорезистентных индивидов в экстремальных условиях активируется система генерации эндогенного кислорода вследствие дисмутации свободнорадикальных форм кислорода между собой - в каталазной реакции и при ферментативном разложении липо- и гидроперекисей. За счёт этого  высокорезистентные организмы получают возможность поддерживать гомеостаз при недостатке кислорода, что даёт  им  возможность выжить  в экстремальных условиях.

Учитывая вышесказанное, можно утверждать, что скорость образования АФК и интенсивность свободнорадикальных процессов непосредственно регулируют концентрацию кислорода в клетке и, наоборот, при незначительном изменении рО2 - в клетке нарушается прооксидантно-антиоксидантное равновесие. Всё это обусловило необходимость изучения:

- метаболических механизмов кислородного обмена в физиологических условиях и при

  недостатке кислорода;

- компенсаторных биоэнергетических механизмов, на которых зиждется индивидуальная

   адаптация и общая резистентность организма в экстремальных ситуациях;

- а также поиска новых способов коррекции и стимулирующих факторов влияния на

   кислородозависимые процессы.

Приведённые в литературе многочисленные исследования доказывают, что при всех основных патологических процессах существенную роль играет нарушение метаболизма кислорода, что проявляется как в изменении активности ферментов дыхательной цепи, так и в нарушении активности оксигеназных реакций [33]. Поэтому чрезвычайно важно этот процесс изучать в условиях физиологического функционирования клетки, ткани, организма. Итоговым звеном кислородного обеспечения организма является оксигенация тканей, об уровне которой судят по величине напряжения кислорода в тканях.

Величина рО2 в тканях является результатом двух процессов - скорости снабжения О2 и скорости его потребления в кислородозависимых процессах внутри клетки (окисление субстратов в митохондриях, процессы ПОЛ и пр.). Полярографический метод позволяет проводить динамический контроль  величины данного показателя in vivo. И, несмотря на большое количество проведённых в этом направлении исследований, до этого времени не сделано комплексного анализа экспериментальных данных, которые показали бы взаимосвязь состояния микроциркуляции, напряжения кислорода, окислительно-восстановительного потенциала в тканях, а также их зависимость от активности ферментов дыхательной цепи, окислительно-восстановительных процессов и перекисного окисления липидов.

В данной работе сделана попытка проанализировать основные показатели изменений кислородного баланса организма in vivo и объяснить регуляторные механизмы поддержания кислородного гомеостаза при экстремальном влиянии (турникетная ишемия) в группе доноров. Напряжение кислорода определяли с помощью полярографа ТСМ 2 ТС Oxyden monitor фирмы "Radiometer" в тканях доноров [95, 101, 192, 231]. Кроме определения величины рО2, исследование предусматривало проведение регионарной гипоксии (180 с) в процессе которой оценивали:

- скорость снижения рО2 и минимальный уровень рО2 во время гипоксии, которые

  характеризуют активность утилизации кислорода;

- скорость возрастания и максимальное значение рО2 после гипоксии, что свидетельствует о

  реактивности системы;

- а также количество усвоенного во время гипоксии кислорода и адаптационный резерв

  (прирост рО2 после гипоксии свыше нормы).

При анализе полученных результатов по уровню рО2 после гипоксии всех пациентов условно можно разделить на две группы:

- в первой (А) – рО2 после гипоксии возвращается к исходному уровню (26 %);

- во второй (В) – рО2 становится выше от исходного уровня (74 %).

По скорости потребления кислорода во время регионарной гипоксии можно выделить три группы доноров:

- рО2 во время гипоксии интенсивно снижается (63,2 %);

- рО2 во время гипоксии практически не снижается (33,4 %);

- рО2 во время гипоксии повышается (3,4%).

     Таким образом, можно изобразить 3 типа характерных кривых, характеризующих изменение напряжения кислорода (рис. 10).

Типичной реакцией на гипоксию является снижение рО2 во время регионарной ишемии (63,2%). У этих лиц исходный уровень рО2  достаточно высок (64 мм рт. ст.) и низкий адаптационный резерв (1,6 мм рт. ст.) Это свидетельствует о низкой активности окислительных процессов в организме и подтверждается низкими значениями ОВП в тканях (145 ± 5 мВ), а невысокие значения адаптационного резерва характеризуют низкорезистентный (НР) к экстремальным влияниям (к гипоксии) организм. Такой организм быстро истощается, так как при низкой интенсивности окислительно-восстановительных процессов данный стимул не является адекватным для него. Метаболизм такого организма является преимущественно анаэробным (гликолиз), что не даёт достаточного количества макроэргов для поддержания высокой мощности обменных процессов.

2) У 33,4 % доноров рО2 во время гипоксии практически не снижается. В отличие от предыдущей группы у них начальный уровень рО2 низкий (13 мм рт. ст.), значительно низшая скорость подъёма рО2 после гипоксии, а адаптационный резерв - высокий (4 мм рт. ст.). В этой группе низкий уровень рО2 в тканях свидетельствует о том, что функционирующие системы эффективно используют кислород вследствие высокой интенсивности и мощности окислительно-восстановительных процессов. Это подтверждается высокими значениями ОВП (228 ± 5 мВ) и адаптационного резерва (устойчивости к гипоксии).

Доноры, как первой, так и второй групп являются низкорезистентными (НР) к экстремальным факторам. Однако, если лица первой группы являются высокочувствительными и реагируют на гипоксическое влияние резким снижением рО2, то индивиды второй группы - низкочувствительны к стрессам - вследствие высокой мощности оксигеназных и оксидазных реакций. Поэтому данное влияние (регионарная гипоксия) является адекватным для таких организмов. Тем не менее - отсутствие сопряжённости между окислительными и синтетическими процессами у них не содействует переходу организма на высший стационарный уровень, а периодические гипоксические влияния не повышают общую резистентность организма.

3) Кроме этого, необходимо отметить, что, вопреки классическим представлениям, -  у 3,4 % пациентов - рО2 во время гипоксии может даже повышаться! У этих лиц высокий начальный уровень рО2 не свидетельствует о низкой интенсивности и мощности окислительных реакций, про что говорит высокий уровень ОВП в данных условиях (246 ± 8 мВ). У таких индивидов, согласно с нашими исследованиями, интенсифицируются свободнорадикальные процессы, вследствие чего происходит продуцирование (наработка) кислорода эндогенно, который и обеспечивает высокую активность окислительных процессов. Об этом свидетельствует и менее выраженная скорость подъема рО2 после гипоксии (14 мм рт. ст./мин). Высокий адаптационный резерв подтверждает повышенную резистентность этих лиц к гипоксии, а также - высокую сопряжённость анаболизма и катаболизма, что повышает мощность окислительно-восстановительных процессов. Это является основным условием функционирования регуляторных механизмов, которые повышают общую резистентность организма после повторных гипоксических влияний. Поэтому данное экстремальное влияние можно считать адекватным для данного организма. Такое метаболическое состояние выступает стимулятором кислородозависимых реакций, что и обеспечивает высокую интенсивность окислительно-восстановительных и свободнорадикальных реакций и продуцирования эндогенного кислорода.

Следовательно, процессы регуляции обмена, которые происходят с участием окислительно-восстановительных реакций митохондрий и обеспечивают, в основном, энергетический гомеостаз клеток – и являются, по сути,  определяющими как в поддержании жизнедеятельности организма, так и в его адаптационном развитии [223].

Выявленные характерные изменения кислородозависимых реакций – увеличение, с одной стороны, количества гидроперекисей, МДА у доноров с низким адаптационным резервом -  и уменьшение их, с другой стороны, у пациентов, у которых рО2 и активность свободнорадикальных процессов во время гипоксии возрастает - подтверждает сделанное нами предположение, что свободнорадикальное окисление при их утилизации обеспечивает поддержание кислородного гомеостаза. Такие же выводы полностью согласуются с характером изменений активности каталазы (КТ) и глютатионпероксидазы (ГПО), которые непосредственно участвуют  как в утилизации перекисей, так и в образовании эндогенного кислорода.

Выявленная положительная корреляционная связь между активностью данных ферментов и рО2 - возрастание КТ и ГПО на 80 % - 95 % в крови пациентов, которые реагируют на турникетную ишемию повышением рО2, и снижение этих показателей на 65 % у тех, у кого рО2 при гипоксии падает), не только подтверждает правомерность наших выводов, но и указывает на конкретные биохимические механизмы, которые играют самую существенную роль в формировании кислородного гомеостаза, который выражается феноменом оксигенации.

Повышение рО2 в перфузате печени ВР животных, которое происходит при высокой интенсивности окислительно-восстано-вительных процессов и антиоксидантной активности, а также уменьшение рО2 в перфузате печени НР животных, которое происходит при низкой антиоксидантной активности, указывает на то, что возрастание эндогенного кислорода не является следствием повышенной микроциркуляции и отдачи кислорода оксигемоглобином, а поддерживается наработкой его более мощным окислительно-восстановительным потенциалом, который и определяет на клеточном и тканевом уровне адаптационный резерв.

С целью подтверждения такой концепции нами проведена дополнительная серия исследований с предварительным введением НР животным раствора каталазы (10 мг/100г) и её ингибитора - аминотриазола (50 мг/100г). Двойное увеличение числа случаев повышения рО2 в мышечной ткани после введения каталазы и исчезновения феномена оксигенации при действии её ингибитора говорит о том, что процессы пероксидации играют существенную роль в образовании эндогенного кислорода.

Это подтверждают также результаты модельных исследований при непосредственной активации ПОЛ и изменении рО2 суспензии митохондрий в камере хемилюминометра и полярографа, где было выявлено прогрессирующее увеличение рО2 в инкубационной среде при индукции свободнорадикального окисления повторным введением ионов железа.

Таким образом, вышеуказанные данные свидетельствуют о том, что в экстремальной ситуации (гипоксия) для поддержания должного уровня рО2 особое значение имеет генерация эндогенного кислорода с участием свободнорадикальных процессов.

На сегодня работами как отечественных, так и зарубежных авторов, безусловно, установлено, что облучение организма сопровождается генерацией АФК [20, 73, 124, 136, 229]. Тем не менее, появляется всё больше работ, где показано, что облучение ведёт также и к повышению антиоксидантной активности и утилизации продуктов ПОЛ [20,21, 51.69, 125, 126, 147, 160, 162, 202, 229]. Мы изучали изменения кислородного гомеостаза крови под влиянием ультрафиолетового и лазерного облучения:

 

показатели

 

 

до облучения

 

после ультрафиолетового облучения

 

 

после лазерного облучения

 

рО2

мм рт. ст.

 

 

38,2±0,67

 

55,3±0,85

р<0,05

 

49,4±0,71

р<0,05

 

Нв. О2

мм рт. ст.

 

 

22,3±0,88

 

40,3±0,41

р<0,01

 

39,45±0,47

р<0,01

 

лактат мкмоль/мл

 

 

6,14±0,41

 

3,51±0,31

р<0,05

 

2,12±0,18

р<0,05

 

Выявлено, что при облучении ультрафиолетовым и гелий-неоновым лазером  рО2 в артериальной крови повышается на 44,8 % и 29,3 %, соответственно. Это может обуславливаться активацией вентиляционной функции лёгких и высвобождением кислорода гемоглобином. Однако, указанный механизм не является решающим, о чём говорит увеличение  на 41 % артериовенозной разности и  возрастание концентрации оксигемоглобина на 80,7 % и 76,9 %, соответственно. Уменьшение концентрации лактата в крови свидетельствует об его утилизации за счёт усиления аэробных процессов.

     Аналогичный эффект описан в роботе Н.Н. Кипшидзе и соавт., где отмечается повышение рО2 в артериальной и капиллярной крови и повышение его утилизация тканями после внутрисердечного облучения гелий-неоновым лазером в остром периоде инфаркта миокарда [196]. Подтверждением нашего предположения является и более эффективное потребление кислорода, снижение коэффициента его использования и повышение его артериовенозной разницы. Кроме этого, по данным ряда авторов, происходит активация каталазы с последующим усилением образования АТФ и уменьшением свободнорадикального окисления, что, тем самым, снижает количество потреблённого за время фосфорилирования кислорода и повышает коэффициент фосфорилирующей  активности [69, 160, 196].

Следовательно, представленный анализ проведённых исследований показывает, что при экстремальных условиях активируются свободнорадикальные процессы, повышается антиоксидантная активность, одновременно обеспечивая и образование эндогенного кислорода, и использование его, да и других недоокисленных метаболитов в энергетическом и пластическом обмене.

Известно, что поддержание гомеостаза живыми организмами осуществляется, как правило, на основе мультисистемной регуляции, в процессе которой незначительной перестройкой жизненно важных биохимических систем (посредством мобилизационно-компенсаторных фазовых изменений) достигается новое состояние [150, 152, 153, 157, 223]. Эффективность фазовых изменений адаптационной перестройки состоится при условии, когда стимулирующие влияния при имеющейся мощности функциональных средств способны поддерживать постоянное превращение энергии в сопряжённых метаболических процессах при переходе на высшее стационарное состояние.

Такой способ адаптационной реорганизации обеспечивается тем, что в клетке функционируют несколько альтернативных механизмов регуляции. Самым лабильным и быстродействующим является механизм усиления свободнорадикальных реакций, который является основным в формировании перестройки энергетического обмена на уровне организма и является пусковым звеном, которое определяет направление переходных процессов. При экстремальных влияниях увеличивается концентрация АФК, которые повышают активность антиоксидантной системы, запускают реакции ПОЛ и приводят к продуцированию эндогенного кислорода. В такой ситуации повышается интенсивность окислительно-восстановленных процессов в митохондриях, что приводит к утилизации конечных продуктов ПОЛ, которые, включаясь в энергетический обмен, могут обеспечивать компенсацию энергетического дефицита и восстановление синтеза веществ - стабилизаторов липопротеидных структур. Таким образом формируется оптимальная активность свободнорадикальных реакций, мобилизуются энергетические ресурсы, за счёт эндогенного кислорода поддерживается кислородный гомеостаз, который ведёт к синтезу макроэргических интермедиатов и активному анаболическому обмену, который и поддерживает высокую эффективность антиоксидантной защиты. Поэтому при адекватной дозе экстремального влияния - вследствие активации свободнорадикальных процессов мобилизуются эндогенные резервы организма, обеспечивается утилизация недоокисленных субстратов за счёт интенсификации энергетического обмена, а также поддерживается сопряжённость анаболических и катаболических реакций, что содействует повышению мощности и стабильности клеточных структур и функциональных систем организма.

При неадекватности активирующих эндогенных или экзогенных факторов, стимулирующее действие которых может быть чрезмерно сильным или чрезвычайно слабым, в системе "свободнорадикальные реакции - антиоксидантная активность" развивается дисбаланс. Это проявляется в чрезмерном образовании активных кислородных метаболитов, накоплении продуктов ПОЛ и уменьшении антиоксидантной защиты, что непосредственно связано с угнетением окислительно-восстановительных реакций и их сопряжением с анаболическим обменом.

Следовательно, свободнорадикальные реакции выполняют важную регуляторную функцию, будучи самым первым и самым лабильным звеном в адаптационной перестройке организма во время экстремальных влияний, которые при адекватной стимуляции повышают резистентность организма.

 

Кислородозависимые реакции в системе формирования

компенсаторно-адаптативных процессов

 

На сегодня накоплено достаточное количество данных, которые убедительно доказывают, что гипоксические состояния сопутствуют всем патологическим процессам. Они специфически определяют ишемию различных органов, которая развивается при травмах, шоках, кровопотерях, старении и других воспалительных и экстремальных состояниях [27, 85, 97, 142].

В последнее время вопрос развития гипоксии выходит далеко за границы патологической физиологии и привлекает особое внимание специалистов различных профилей при решении проблем адаптации. Это связано с ухудшением экологических условий, освоением космоса и высокогорных районов, а также с поисками антигипоксантов - веществ, которые бы уменьшали реакцию организма на гипоксию и ускоряли бы нормализацию деятельности функционирующих систем в постгипоксический период.

       Однако выявление многокомпонентности гипоксического влияния на различные функционирующие системы организма ещё не даёт возможности указать на существенную роль метаболических механизмов и научно обосновать те лимитирующие звенья нарушения кислородного гомеостаза, которые развиваются в условиях дефицита кислорода и в период постгипоксического восстановления, а также определить последовательность функционально-метаболических изменений, которые происходят в соответствующих экстремальных состояниях.

       Хотя существующими многочисленными физиологическими и биохимическими исследованиями уже доказано, что в условиях целостного организма гипоксические            состояния, как правило, развиваются в результате нарушения поддержания стойкого равновесия между транспортной функциональной способностью крови, которая обеспечивает необходимую скорость доставки кислорода в клетки и ткани, и их кислородным запросом, что в конечном результате приводит к нарушению нормального протекания окислительных реакций в системе энергетического и пластического обмена [27, 28, 85, 97, 142, 167, 201]. В связи с этим сложилась традиционное представление о возможном поддержании должного кислородного обеспечения только при усиленном кровообращении и при угнетённом энергетическом обмене.

В соответствии с этим стратегия и различные формы тактической коррекции гипоксических состояний в основном направлены на усиление функционального кровообращения и поддержку должной доставки клеткам кислорода и угнетения обменных процессов и снижения кислородного запроса соответствующим функционально-метаболическим состоянием [27, 141, 204].

Тем не менее, сравнительный анализ литературных данных показывает, что вещества, которые осуществляют свой антигипоксический эффект преимущественно за счёт угнетающих влияний в центральной нервной системе (как это происходит на фоне сниженного основного обмена и температуры тела), приводят к снижению функциональной лабильности и потере адаптационных возможностей функционирующих систем, а также угнетают репарацию и восстановление структурно-метаболической активности организма в постгипоксические периоды [41, 140]. Непосредственная фармакологическая коррекция гипоксических состояний прямым действием на метаболизм клеток (с целью снижения энергетических запросов функционирующих систем при гипоксии) диктуется крайней необходимостью в отдельных случаях. Но она также уменьшает адаптационную реактивность и растягивает во времени период формирования реституционно-адаптативных процессов организма [31, 88].

В отличие от этого в экспериментальной и клинической практике всё чаще встречаются факты, которые свидетельствуют о том, что при коррекции гипоксических состояний не выгодно угнетение метаболизма и энергопродукции, а, наоборот, существенный защитный эффект  достигается только с помощью веществ, которые активируют окислительно-восстановительные процессы и поддерживают энергетический и пластический обмен [41, 42, 105, 111, 120, 141, 238, 241]. Этот принцип характерен для всех известных самых эффективных и высокоспецифических антигипоксантов, которые нашли широкое применение в медицинской практике [128, 209].

Так, одним из самых эффективных и широко используемых антигипоксантов является оксибутират натрия (ГОМК), который резко снижает чувствительность мозга к циркуляторной гипоксии [81], препятствует развитию свойственных гипоксических изменений при окислительных процессах и поддерживает их высокую метаболическую интенсивность в условиях глубокой нехватки кислорода [78]. В других исследованиях показано, что оксибутират натрия:

 - усиливает дыхательную и фосфорилирующую активность,

 - уменьшает соотношение молочной и пировиноградной кислот [175, 176],

 - повышает скорость перенесения электронов в дыхательной цепи [17, 236] и

 - ускоряет синтез макроэргических соединений в мозге [237].

Более детальная расшифровка биохимических механизмов действия ГОМК показала, что в аэробных условиях ГОМК превращается в янтарный полуальдегид, который при острой гипоксии опять переходит в ГОМК, уменьшая дефицит окисленных форм НАД и, тем самым,  активирует окислительно-восстановительные процессы и метаболические преобразования в цикле трикарбоновых кислот (рис. 2). Кроме этого, ГОМК посредством янтарного полуальдегида может превращаться в сукцинат, у которого  есть преимущество в интенсивности окисления в дыхательной цепи при низких напряжениях кислорода в тканях [107, 111, 153, 176, 237].

Циклическое производное ГАМК - пирацетам - также проявляет антигипоксические свойства, которые реализуются в механизме активации обменных и репаративных процессов в нейронах, ускоряя обмен макроэргических соединений в тканях мозга, а в условиях ишемии тормозит накопление лактата и уменьшение АТФ [78, 79, 243].

Антиоксидант пиридоксонилглиоксилат активирует фермент сукцинатдегидрогеназу и α-глицерофосфатдегидрогеназу, тем самым содействуя притоку энергетических субстратов в окислительно-восстановительные процессы и поддерживая высокую функциональную активность митохондрий [100].

Аналогичные данные есть для гуанилтиомочевины, гутимина и его производных, которые своё антигипоксическое действие, в основном, реализуют, усиливая процессы окислительного фосфорилирования и повышая сопряжённость в дыхательной цепи [36, 79, 185].

Достаточно описаны и другие антигипоксанты (менадион, амид, бемитил), которые активируют углеводный, белковый и липидный обмены, оптимизируя энергетический метаболизм, восстанавливая его в условиях дефицита кислорода, в результате чего усиливается вторичный приток кислорода в клетку [36, 188, 195].

       В литературе представлены многочисленные факты, которые указывают, что антигипоксическая защита ультрафиолетового, лазерного и других форм облучения также реализуется посредством активации окислительных процессов, энергетического и пластического обменов [52, 241, 242, 248]. Изучение механизмов активирующих влияний этих физических факторов показало, что они, в основном, опосредуются через свободнорадикальные реакции [94, 125, 126, 224]. О значимости свободнорадикальных и перекисных процессов в гипоксической защите свидетельствуют единичные исследования, в которых показано, что проведение интенсивной антиоксидантной профилактики и терапии при гипоксии, а в особенности - в постгипоксический период часто сопровождалось различными нарушениями обменных процессов, которые ещё больше углубляли некрозогенные патологические процессы в организме в соответствующих экстремальных состояниях [98, 368]. О роли свободнорадикальных и перекисных реакций как непосредственных активаторов окислительно-восстановительных процессов, которые поддерживают высокую эффективность энергетического и пластического обмена при формировании адаптативной и компенсаторной защиты организма в гипоксических условиях и при других экстремальных состояниях, убедительно доказывают многочисленные исследования, в которых изучаются различные аспекты кислородозависимого обмена [35, 156, 224].

Другие исследования на сегодняшний день  доказывают, что свободнорадикальные реакции являются обязательным процессом аэробного метаболизма [30]. Появление их происходит:

- в окислительно-восстановительных процессах митохондрий и микросом [148, 157, 368];

- при взаимодействии гемоглобина с нитритами;

-  при  переходе оксигемоглобина в метгемоглобин [77, 250];

- при биосинтезе и окислении катехоламинов [30];

- при воздействии различных форм облучения (ионизирующее, ультрафиолетовое, лазерное)

  [52];

- также при фотолизе и фагоцитарной активности [149].

Известно, что кислородные свободные радикалы принимают участие в регуляции метаболических процессов как внутриклеточные мессенджеры, которые способны передавать разнообразные влияния и активизировать окислительно-восстановительные реакции. Они способны поддерживать такое метаболическое состояние функционирующих структур, при котором их внутренние ресурсы эффективно используются в энергетическом и пластическом обмене и продуктивно направляются в защитные реакции организма [45, 82]. Кроме этого, в проведённых нами биохимических исследованиях при изучении роли свободнорадикальных реакций в механизме биостимулирующих влияний различных экстремальных факторов было установлено, что в поддержании высокой интенсивности энергетического и пластического обмена, способного обеспечить высокую эффективность репарационных, адаптативных и компенсаторных процессов, особое значение приобретает открытый нами феномен возможности образования эндогенного кислорода при непосредственном участии кислородных свободных радикалов и перекисной антиоксидантной системы [224, 368].

Итак, вышеприведённые факты являются достаточно убедительными и не вызывают никаких сомнений в необходимости новых принципиальных подходов коррекции гипоксических состояний, в которых стимуляция обменных процессов, в сущности, выступает определяющей как в поддержке кислородного гомеостаза, так и формировании адаптативно-компенсаторных реакций организма. Однако фрагментальность исследований (в которых представлены эти данные без надлежащего теоретического обобщения основных принципов и точного формулирования общих закономерностей регуляции данных метаболических процессов), ещё не  в полной мере содействует их надлежащему, должному признанию, а тем более  - внедрению в медицинскую практику этих научно важных достижений.

Поскольку при применении в профилактической, лечебной и реабилитационной практике различных биостимулирующих влияний, особое значение имеет как определение их адекватности, так и понимание метаболической адаптативной реактивности функционирующих систем, которая в различных экстремальных условиях способна формировать свойственные только им стационарные метаболические состояния. Необходимо предоставить самую полную характеристику нарушений и времени восстановления после этих нарушений гомеостаза, кислородного, энергетического и пластического обменов. Поэтому реализация указанного принципа будет возможна только при учёте нововыявленных феноменов и их теоретическом обобщении, при дополнительно проведённых комплексных исследованиях, где бы синхронно регистрировались биохимические, биофизические и физиологические параметры, которые наиболее полно характеризуют функционально-метаболические состояния при адекватных и неадекватных влияниях. Которые также отображают значимость стимулирующих процессов в поддержании структурно-мета-болического гомеостаза во время формирования компенсаторно-адаптативных процессов в функционирующих системах и организмах с различной резистентностью.

В исследованиях использовался высокочувствительный полярографический метод, который дал возможность определить динамику изменений потребления кислорода, которые характеризуют переход метаболических процессов митохондрий из состояния покоя в активное и отрегулированное состояние, а также изучить зависимость этих метаболических преобразований от интенсивности окислительных реакций. Условия комплекса методов исследований подробно описаны в работе [223].

Таблица 1

Дыхание и окислительное фосфорилирование в МХ печени высокорезистентных (ВР)

крыс на разных этапах переходного постгипоксического периода(n=6).

 

Условия

V2

V3

V4

VДНФ

ДК

АДФ/О

VФ

tфосф.

Контроль

18,6±0,4

64,б±0,7

18,6±0,6

90,1±2,4

3,38±0,075

2,5±0,1

192,14±11,35

16,5±7,4

30 мин.

26,6±0,8 р<0,05

95,18±2,73 р<0,05

16,81±0,64 р<0,05

101,81±2,21 р<0,05

5,55±0,25 р<0,05

3,7±0,24 р<0,05

274,33±6,04 р<0,05

6,98±0,37 р<0,05

3 часа

27,98±0,6 р<0,05

81,15±1,99 р<0,05

17,11±0,43 р<0,05

99,73±0,72 р<0,05

4,82±0,09 р<0,05

3,65±0,21 р<0,05

206,51±4,83 р<0,05

8,5±0,3 р<0,05

24 часа

20,31±0,90 р<0,05

75,21±3,21 р>0,05

14,32±0,85 р<0,05

94,37±3,40 р>0,05

4,35±0,42 р<0,05

3,53±0,35 р>0,05

191,35±5,37 р<0,05

14,61±0,52 р>0,05

72 часа

19,42±1,20 р>0,05

58,43±2,35 р>0,05

18,55±0,71 р>0,05

92,41±4,20 р>0,05

4,12±0,34 р>0,05

3,24±0,76 р>0,05

181,37±6,41 р>0,05

19,72±0,73 р>0,05

 

 

Таблица 2

Дыхание и окислительное фосфорилирование в МХ печени низкорезистентных (НР) крыс на разных этапах переходного постгипоксического периода (n=6).

 

Условия

V2

V3

V4

VДНФ

ДК

АДФ/О

VФ

tфосф..

Контроль

26,32±0,63

70,79±0,64

27,7±1,45

75,62±1,64

2,81 ±0,18

1,93±0,14

167,51±5,50

28,71±1,14

30 мин.

28,51±0,55 р<0,05

66,01±0,83 р<0,05

30,23±0,88 р>0,05

70,89±1,15 р<0,05

2,31±0,12 р<0,05

1,49±0,09 р<0,05

154,80±4,51 р<0,05

30,22±0,77 р<0,05

3 часа

29,91±1,31 р<0,05

50,8±1,64 р<0,05

26,7±1,15 р>0,05

56,21±1,84 р<0,05

1,91±0,04 р<0,05

1,51±0,08 р<0,05

111,5+8,39 р<0,05

41,6±2,49 р<0,05

24 часа

27,41±1,51 р>0,05

58,32±2,72 р<0,05

24,21±0,92 р>0,05

65,52±2,82 р<0,05

2,25±0,15 р<0,05

1,73+0,07 р<0,05

145,32±7,34 р<0,05

36,62±2,74 р<0,05

72 часа

24,52±0,71 р>0,05

73,37±3,81 р>0,05

21,35±0,85 р<0,05

73,63±3,45 р>0,05

2,9±0,12 р>0,05

1,96±0,06 р>0,05

172,43±6,35 р>0,05

24,52+1,92 р>0,05

 

В результате проведённых исследований (табл. 1, табл. 2) показано, что значительное преимущество интенсивности окислительных процессов, которое характерно для митохондрий печени высокорезистентных крыс (ВР),  содействует более эффективному усвоению свободной энергии [о чём свидетельствует высокий уровень сопряжения окислительного фосфорилирования (ДК = 3,4 ± 0,07); скорости фосфорилирования (Vф = 192,41 ± 11,35 мкг АДФ/с·мг белка); динитрофенольного потенциала (ДНФп = 90,1 ± 2,4 мкг ДНФ/с·мг белка)], по сравнению с низкорезистентными крысами (НР), где соответствующие показатели были равны: ДК= 2,8 ±0,18;  Vф -167,51 ± 5,5 мкг АДФ/с·мг белка; ДНФп = 75,62 ± 1,64 мкг ДНФ/с·мг белка.

Эта зависимость более ярко выражена в переходные периоды экстремальных  состояний при действии гипоксии. Как показывают результаты исследований, представленные в табл. 1 и 2, уже через 30 мин. после воздействия гипоксии с возрастанием интенсивности окислительных процессов в митохондриях печени ВР крыс значительно повышается эффективность усвоения свободной энергии, что в конечном результате обеспечивает суперкомпенсацию функционирующих структур. Об этом свидетельствует возрастание активности ферментов дыхательной цепи - цитохромоксидазы (ЦО), НАДН-цитохром с-редуктазы (НАДН-ЦР) и сукцинат-цитохром с-редуктазы (С-ЦР), соответственно, на 70, 57 и 195 % (р<0,05), а также повышение содержимого липидно-белковых компонентов в митохондриальных мембранах, соответственно, на 84 и 65% (р<0,05), что  особенно хорошо выражено на 3-ий час постгипоксии (табл. 3). На фоне значительно меньшего уровня интенсивности окислительных процессов в митохондриях НР крыс соответствующие экстремальные влияния гипоксии, в основном, вызывают неадекватные реакции (рис. 1). А это приводит к более глубоким структурно-метаболическим нарушениям, которые наиболее выражены через 3 часа, что проявляется в двойном

Таблица З

Изменения активности ферментов (мкмоль мин-1 на 1 г ткани) дыхательной цепи МХ тканей печени ВР крыс в разные периоды после экстремального влияния гипоксии (n = 5)

Условия

 

ЦО

 

НАДН-ЦР

 

С-ЦР

 

Высокорезистентные крысы

Контроль

 

4,44±0,45

 

3,46±0,36

 

2,22±0,22

 

1 час.

 

6,3±0,7    р<0,05

 

5,5±0,6  р<0,05

 

4,7±0,4  р<0,05

 

3 часа

 

7,4±0,6     р<0,05

 

4,3±0,5  р>0,05

 

6,5±0,4  р<0,05

 

24 часа

 

5,5±0,8     р>0,05

 

3,4±0,3  р>0,05

 

5,4±0,7  р<0,05

 

72 часа

 

3,7±0,03    р>0,05

 

2,7±0,2  р>0,05

 

3,8±0,4  р<0,05

 

Низкорезистентные крысы

Контроль

 

3,24±0,29

 

1,78±0,11

 

1,70±0,07

 

1 час.

 

2,2±0.3   р<0,05

 

0,8±0.04   р<0,05

 

1,04±0,05   р>0,05

 

3 часа

 

1.5±0,1   р<0,05

 

0,7±0,07   р<0,05

 

0,60±0,02   p>0,05

 

24 часа

 

2,6±0,2   р>0,05

 

1,2±0,07   р<0,05

 

1,24±0,08   р<0,05

 

72  часа

 

4,5±0,9   р>0,05

 

1,6±0,1   р>0,05

 

2,10±0,08  р<0,05

 

уменьшении активности окислительно-восстановительных ферментов и содержания липидно-белковых компонентов митохондриальных мембран.

С целью более глубокого изучения влияния интенсивности окислительных процессов на адаптативную перестройку обмена проведена серия модельных исследований, в которых показано (рис. 1), что периодическое (с интервалом 10 мин.) добавление АДФ как стимулятора к суспензии митохондрий, выделенных из 1г ткани печени ВР крыс, обеспечивает прогрессирующее возрастание скорости дыхания и окислительного фосфорилирования и препятствует спонтанному старению органоидов, которое  особенно заметно в параллельной пробе, где инкубация митохондрий производилась без повторных стимулирующих влияний АДФ. Особо заслуживает внимания  в данных модельных исследованиях увеличение окислительных процессов при стимулирующем действии АДФ, что приводит не к уменьшению в герметически изолированной среде рО2, а к его возрастанию после повторного введения АДФ. Отсутствие такого эффекта в пробах митохондрий, взятых из печени НР крыс, где удельное количество белка было значительно меньше, указывает на значение мощности кислородозависимого энергетического обмена в адекватности реагирования данных функционирующих структур на биостимулирующие влияния, а также в поддержании такого метаболического состояния, которое способно эффективнее обеспечить гомеостатические адаптационные процессы.

В формировании новых стационарных состояний особое значение имеет сопряжённость кислородозависимых реакций, которая, в основном, определяет эффективность мобилизации и утилизации метаболических ресурсов функционирующих систем, а также вовлечение их в анаболические и компенсаторно-адаптативные процессы при экстремальных влияниях. В сущности, невозможно  представить переходные биохимические механизмы без учёта особенностей перекисного обмена и ответить - каким образом интенсификация окислительно-восстановительных реакций поддерживает кислородный гомеостаз (который выявлен в наших исследованиях) на уровне организма и митохондрий при недостатке его (кислорода) экзогенного пополнения.

Мы изучили результаты комплексного изучения характера изменений начальных и конечных метаболитов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и антиоксидантной активности (АОА) в ткани печени крыс с различной резистентностью в периоды наиболее  выраженных структурно-метаболических нарушений функционирующих систем после влияния гипоксии (табл. 4). Они показали, что особенности изменений пероксидазных процессов в исходных, ранних и поздних периодах экстремального состояния значительно отличаются у ВР и НР животных.

● В исходном состоянии у ВР крыс в ткани печени и в крови уровень ПОЛ и АОА по всем параметрам, которые определялись, являлся значительно более высоким, нежели у НР животных. Прямая зависимость интенсивности перекисных реакций от резистентности подопытных животных показывает, что соответствующий поток энергии, который поддерживается пероксидазными реакциями в неуравновешенных системах, является определяющим в механизма формирования адаптационных, стационарных состояний организма и повышения его резистентности.

● Более выраженная активация ПОЛ, что определяется у ВР крыс уже через 30 минут после гипоксического влияния, и ускоренный переход липоперекисного метаболизма в стационарное состояние, которое наступает через 3 ч. после воздействия данного экстремального фактора - также  важное свидетельство того, что мощность систем, которые поддерживают интенсивную мобилизацию энергетических ресурсов с участием свободнорадикальных реакций,  содействует значительному повышению эффективности адаптационной перестройки липопротеидных структур митохондрий.

 Это подтверждает также усиленное использование (I-14С) ацетата в синтезе белково-липидных компонентов митохондриальных структур, которое обнаруживается в двойном возрастании их радиоактивности именно на протяжении трёх часов экстремального состояния в печени ВР крыс, когда мощность и интенсивность оксидазных и оксигеназных процессов становилась более высокой по сравнению с исходным состоянием, а также - с уровнем этих реакций у НР крыс в аналогичных экспериментальных условиях.

Поддержание у ВР животных значительной интенсивности ПОЛ на фоне высокой активности супероксиддисмутазы, глютатионпероксидазы и каталазы после гипоксического влияния (табл.4) говорит о том, что антиоксидантная система не угнетает перекисные реакции, а координирует их, и направляет поток этих метаболитов в оксидазные процессы, которые, в свою очередь, обеспечивают высокую активность и эффективность окислительного фосфорилирования и индукцию различных синтезов.

Особенности изменений метаболизма конечных продуктов ПОЛ, которые выражаются в уменьшении содержания малонового диальдегида (МДА) в гомогенатах печени ВР крыс через 30 минут после гипоксического влияния при высокой активности свободнорадикальных и перекисных процессов, свидетельствует об интенсивной утилизации МДА в окислительно-восстановительных реакциях. Высокая АОА, которая более всего выражена в этот период в гомогенатах и суспензиях митохондрий печени, содействует вовлечению этих метаболитов ПОЛ в энергетический и пластический обмен путём поддержания стабильности и высокой активности ферментов окислительно-восстановительных и антиоксидантных процессов.

Необходимо отметить, что высокая интенсивность оксигеназных и оксидазных процессов в ранние постгипоксические периоды, в основном, происходит не при уменьшении, а при возрастании напряжения кислорода (на 70 - 80 %), которое было выявлено нами полярографическим методом в различных тканях и крови ВР животных. С другой стороны, результаты исследований, в которых до гипоксии вводили ингибиторы окислительных и синтетических процессов, говорят:

● об уменьшении первичных перекисных метаболитов (на 45 %);

● о возрастании вторичных - МДА (на 85 %); 

● о снижении АОА (СОД на 54% и каталазы на 49%);

● о снижении напряжения кислорода и окислительно-восстановленного потенциала,

    которые параллельно определяли потенцометрически в соответствующих тканях.

Всё это указывает на решающее значение обменных процессов как в активации свободнорадикальных реакций, мобилизации энергетических ресурсов и утилизации конечных метаболитов ПОЛ, так и в поддержании кислородного гомеостаза и усвоении свободной энергии в различных синтезах, которые поддерживают высокую мощность и активность ферментов окислительно-восстановительных и оксидантных процессов и стабильность клеточных мембран.

Таблица 4

Характер изменений содержания продуктов ПОЛ (мкмоль/г ткани) и активности ферментов антиокислительного действия (мкмоль/мин'г ткани) на разных этапах переходного постгипоксического периода (n=6)

 

Условия

МДА

ДК

СОД

Каталаза

ГП

Высокорезистентные  крысы

Контроль

610,02±9,57

120,92±5,74

624,70±10,88

166,40+10,88

83,98±6,61

30 мин.

421,50±10,92 р<0,05

233,20±14,01 р<0,05

938,98±И,25 р<0,05

208,24±8,95 р<0,05

93,46±6,67 р<0,05

3 часа

680,50±13,60 р<0,05

205,20±7,10 р<0,05

875,00±10,40 р<0,05

262,0О± 12,70 р<0,05

127,50±10,80 р<0,05

24 часа

730,40±12,60 р<0,05

103,10±6,90 р>0,05

637,50±9,30 р>0,05

230,50±9,40 р<0,05

174,10±6,40 р<0,05

72 часа

663,30±15,60 р<0,05

90,90±5,03 р<0,05

596,98±13,32 р>0,05

159,90±12,80 р>0,05

97,80±5,30 ' р>0,05

Низкорезистеные крысы

Контроль

421,00±7,50

85,40±4,70

370,40±9,90

109,80±8,30

73,20±8,60

30 мин.

482,10±9,90 р<0,05

112,60±5,50 р<0,05

173,50±31,40 р<0,05

83,24±5,91 р<0,05

69,40±8,20 р>0,05

3 часа

521,60±9,20 р<0,05

135,10±11,40 р<0,05

284,80±10,80 р<0,05

75,90±6,63 р<0,05

56,60±6,80 р<0,05

24 часа

491,40± 10,02 р<0,05

152,14± 10,97 р<0,05

354,30±10,80 р<0,05

88,90±7,90 р>0,05

66,50±9,50 р<0,05

72 часа

441,82±16,98 р<0,05

162,70±6,80 р<0,05

365,8О± 17,70 р>0,05

130,50±7,80 р<0,05

75,90±7,10 р>0,05

 

Выявленные своеобразные изменения перекисных реакций и антиоксидантной активности в гомогенатах печени НР крыс после действия гипоксии (табл. 4): - незначительное возрастание гидроперекисей и накопления МДА при значительном уменьшении АОА и окислительно-обновленного потенциала (на 53%). По-видимому, это обусловлено низкой мощностью окислительно-восстановительных процессов митохондрий, которые не способны обеспечить:

- ни надлежащей мобилизации энергетических ресурсов в оксигеназно-

   свободнорадикальных реакциях,

- ни утилизации этих метаболитов в оксидазных процессах при соответствующих

   экстремальных влияниях гипоксии.

Такое метаболическое состояние, возможно, является причиной прогрессирующего накопления МДА на 3-ий час после гипоксического влияния, а также угнетения анаболических процессов, которые обеспечивают репарацию и стабилизацию митохондриальных мембран и поддержания высокой активности окислительно-восстановительных и антиоксидантных ферментов. Это, по-видимому, и является основной причиной продолжения переходного процесса и замедления восстановления исходного состояния, что у НР крыс завершается на третий день после гипоксического влияния.

О значении мощности и интенсивности окислительно-восстановительных процессов в механизме формирования адаптационной структурно-метаболической перестройки свидетельствуют также исследования, в которых предыдущее (за 1 час до гипоксии) внутрибрюшное введение НР животным суспензии митохондрий или отдельных фрагментов дыхательной цепи (цитохрома С, убихинона)  содействует повышению содержания начальных и снижению конечных метаболитов ПОЛ, соответственно, на 42 и 22% (р< 0,05) и уменьшает реституцию функционирующих структур клетки в переходный период, а также стабилизирует кислородный гомеостаз и повышает общую резистентность подопытных животных.

На значимость интенсивности, мощности и сопряжённости обменных процессов в эффективности развития адаптационной перестройки в экстремальных состояниях указывает также характер изменений адениловых нуклеотидов, которые являются основным мобилизационным и промежуточным звеном трансформации энергии в сопряжённых катаболических и анаболических реакциях во время формирования различных гомеостатических и переходных стационарных состояний.

Как показывают результаты исследований при адекватных переходных реакциях, которые формируются в митохондриях ВР крыс при гипоксических влияниях (табл. 5),

Таблица 5

Содержание адениновых нуклеотидов и неорганического фосфата и фосфатный обмен в печени ВР и НР крыс на разных этапах переходного постгипоксического периода (мкмоль/г ткани, n=6)

 

Условия

АТФ

АДФ

АМФ

НФ

АП

ПФ

ЭЗ

Высокорезистентные крысы

Контроль

ЗД±ОДЗ

0,90+0,11

0,4±0,02

3,7±0,12

4,5+0,18

1,0±0,05

0,80±0,06

30 мин.

2,4±0,12 р<0,05

1,2±0,13 р<0,05

0,5±0,04 р>0,05

4,2±0,14 р>0,05

4,1 ±0,16 р>0,05

2,4±0,12 р<0,05

0,73+0,04 р<0,05

3 часа

3,3±0,15 р>0,05

1,4±0,12 р<0,05

1,1 ±0,06 р<0,05

4,9±0,16 р<0,05

5,5±0,15 р<0,05

2,0±0,11 р<0,05

0,70±0,07 р<0,05

24 часа

3,2±0,14 р>0,05

1,1*0,11

р>0,05

О,8±О,О5 р>0,05

4,7±0,17 р>0,05

5,0±0,14 р>0,05

1,6±0,09 р<0,05

0,74±0,06 р>0,05

72 часа

2,8±0,12 р>0,05

0,6±0,13 р>0,05

0,7±0,02 р>0,05

4,3±0,15 р>0,05

4,2±0,16 р>0,05

0,9±0,08 р>0,05

0,82±0,07 р>0,05

Низкорезистентные крысы

Контроль

2,5±0,12

0,6±0,05

0,5±0,04

3,5±0,17

3,6±0,17

0,9±0,08

0,78±0,06

30 мин.

1,9±0,11 р<0,05

0,4±0,02 р<0,05

0,4±0,03 р<0,05

3,9±0,14 р>0,05

2,7±0,14 р<0,05

0,8±0,07 р>0,05

0,70±0,05 р>0,05

3 часа

0,8±0,06 р<0,05

0,5±0,04 р<0,05

0,3±0,06 р<0,05

4,1±0,05 р>0,05

2,1±0,12 р<0,05

0,37±0,11 р<0,05

0,67±0,05 р<0,05

24 часа

2,1±0,13 р>0,05

0,7±0,06 р>0,05

0,6±0,03 р>0,05

4,6±0,13 р<0,05

3,4±0,14 р>0,05

1,5±0,07 р<0,05

0,72±0,06 р>0,05

72 часа

2,4+0,14 р>0,05

0,8±0,04 р>0,05

0,7±0,05 р>0,05

4,8±0,15 р<0,05

3,9±0,17 р>0,05

1,6±0,09 р<0,05

0,73±0,07 р>0,05

 

незначительное уменьшение АТФ на фоне накопления АДФ и АМФ  содействует поддержанию высокой интенсивности фосфорилирующих процессов, что на протяжении первых часов гипоксичного периода обеспечивают не только восстановление содержания АТФ, но и её эффективное использование в различных синтезах. Об этом говорят изменения энергетического заряда (ЭЗ) и потенциала фосфорилирования (ПФ), которые непосредственно характеризуют интенсивность мобилизации и усвоения свободной энергии при поддержании компенсаторно-адаптативных и суперкомпенсаторных реакций функционирующих систем и организма. Реализация этого экстренного механизма адаптации, в основном, обеспечивается путём увеличения содержимого АДФ, непосредственного акцептора фосфата в процессе фосфорилирования, а также возрастание в данных условиях содержания АМФ, основного алостерического активатора дегидрогеназ гликолиза и цикла трикарбоновых кислот, которые увеличивают поток субстратов, протонов и электронов в окислительно-восстановительные и свободнорадикальные реакции.

Такое форсирование энергетического обмена в ответ на экстремальное действие гипоксии является, по-видимому, проявлением интенсифицирующей метаболической мобилизации адаптационного резерва клеток, который способен за короткий интервал времени компенсировать затраты АТФ и обеспечить реконструкцию функционирующих структур с формированием нового стационарного и гомеостатического состояния.

Более значительное уменьшение нуклеотидов в соответствующих экстремальных условиях для митохондрий НР крыс, что выражается в заметном снижении АТФ, АДФ и АМФ, приводит к активации анаэробного энергетического обмена, поскольку уменьшение уровня АДФ и АМФ не обеспечивает:

- надлежащей активации дегидрогеназ цикла Кребса,

- поддержания донорско-акцепторных реакций в дыхательной цепи,

- потенциала фосфорилирования,

- активации свободнорадикальных процессов и

- кислородного гомеостаза.

Выявленные нарушения энергетического обмена, которые развиваются в митохондриях НР крыс уже в ранние периоды экстремального действия гипоксии, уменьшают потенциал фосфорилирования до критических значений, который не только ослабляет сопряжённость окислительного фосфорилирования, но и значительно нарушает сопряжённость катаболических реакций, которые поддерживают окислительно-восстановительный потенциал и эффективность усвоения свободной энергии в процессах синтеза и репарации функционирующих структур.

Противоположная направленность изменений вышеупомянутых показателей обмена адениннуклеотидов у ВР крыс в соответствующие периоды экстремального состояния является подтверждением того, что сопряжённость обменных процессов характеризует адекватность интенсивности мобилизации энергетических ресурсов и эффективности усвоения свободной энергии в процессе адаптационной перестройки функционирующих структур. Поскольку именно такая сопряжённость обменных процессов, которая конкретно выражается как в ресинтезе АТФ и его метаболитов, непосредственно причастных к синтезу нуклеиновых кислот и белково-липидных компонентов митохондрий, так и во взаимоусилении оксигеназных и оксидазных реакций, которые непосредственно поддерживают метаболически зависимый кислородный гомеостаз, является важным условием обеспечения новой, более высокой  интенсивности функционирующих систем.

Определение скорости адаптационной перестройки энергетического обмена с учётом сопряжённости обмена нуклеотидов даёт возможность оценить экстремальное влияние на резервные возможности функционирующих систем и организма в целом. Это позволяет прогностически организовать такой режим повторных влияний, которые бы обеспечивали эффективное развитие и резистентность (устойчивость – Е.В.) организма при различных экстремальных и неэкстремальных состояниях. Такая регуляция возможна, как показывает вышеприведённый анализ, только за счёт метаболической коррекции, при которой можно постоянно увеличивать мощность и сопряжённость энергетического и пластического обмена, поддерживая высокую интенсивность окислительно-восстановительных процессов, уменьшая тем самым продолжительность времени постепенных переходов на новый высший уровень резистентности и на высшую ступень неспецифической реактивности. Всё это требует более детального анализа адекватности интенсификации окислительных процессов, которая бы поддерживала высокую сопряжённость катаболических реакций различных уровней промежуточного обмена и  содействовала бы более эффективному усвоению свободной энергии в репаративно-восстановительных процессах.

На данном этапе работы определение стационарных концентраций отдельных метаболитов гликолиза и цикла трикарбоновых кислот и расчёты величины отношения свободных НАД+/НАДН в различных компартментах печени и в крови в переходные этапы постгипоксического периода дало возможность изучить роль окислительно-восстановительных реакций стационарного состояния клетки в определении направленности реакций промежуточного обмена при формировании адаптационной перестройки. Проведённые комплексные исследования и анализ концентрации метаболитов и кофакторов в ранние периоды после гипоксических влияний показывают (табл. 6, 7),

Таблица 6

Концентрация метаболитов в печени ВР и НР крыс на разных этапах переходного постгипоксического периода (мкмоль/г ткани, n=6)

 

Условия

Пируват

Лактат

α-Кето-глутарат

Глютамат

Сукцинат

Аммоний

НЖК

β-Окси-бутират

Ацето-ацетат

Высокорезистентные крысы

Контроль

0,13+0,03

1,94±0,05

0,16±0,01

3,18±О,О5

0,85±0,01

0,41 ±0,01

6,14±0,08

0,18±0,01

0,08±0,00

30 мин.

0,27±0,01 р<0,05

2,13±0,07 р<0,05

О,35±О,О1 р<0,05

4,29±0,07 р<0,05

1,82±0,04 р<0,05

0,82±0,02 р<0,05

13,24±0,09 р<0,05

0,32±0,01 р<0,05

0,09±0,01 р>0,05

3 часа

0,21±0,00 р<0,05

1,43±0,03 р<0,05

0,23±0,01 р<0,05

3,21+0,05 р>0,05

1,13±О,О5 р<0,05

0,63±0,03 р<0,05

11,42+0,08 р<0,05

0,21±0,01 р>0,05

0,13±0,01 р<0,05

24 часа

0,18±0,00 р<0,05

1,87±0,04 р>0,05

0,23±0,01 р<0,05

3,65±0,07 р<0,05

1,41+0,08 р<0,05

0,48±0,04 р>0,05

8,13±0,06 р>0,05

0,12+0,01

р<0,05

0,11 ±0,01 р>0,05

72 часа

0,14±0,00 р>0,05

2,23±0,07 р>0,05

0,18±0,01 р>0,05

3,91±О,О6 р<0,05

1,64±0,07 р<0,05

0,59±0,04 р>0,05

12,31±0,12 р<0,05

0,14±0,02 р<0,05

0,12±0,11 р<0,05

Низкорезистентные крысы

Контроль

0,11±0,01

2,41+0,07

0,12+0,07

3,78±О,О7

0,91±0,01

0,51±0,01

7,45±0,13

0,26±0,00

0,05±0,00

30 мин.

0,28±0,00 р<0,05

2,75±0,04 р<0,05

0,08±0,00 р<0,05

4,38±0,08 р<0,05

1,71 ±0,03 р<0,05

0,74±0,03 р<0,05

9,87+0,13 р<0,05

0,39±0,01 р<0,05

0,08±0,00 р>0,05

3 часа

0,06±0,00 р<0,05

3,12±0,05 р<0,05

0,07±0,00 р<0,05

4,87±0,09 р<0,05

0,54±0,01 р<0,05

0,88+0,05 р<0,05

14,17+0,17 р<0,05

0,47±0,01 р<0,05

0,10±0,00 р<0,05

24 часа

0,09±0,00 р>0,05

2,83±0,03 р<0,05

0,11±0,01 р>0,05

3,96±0,06 р>0,05

0,81 ±0,02 р>0,05

0,83±0,04 р<0,05

12,27+0,12 р<0,05

0,41 ±0,01 р<0,05

0,07±0,00 р>0,05

72 часа

0,13±0,01 р>0.05

2,51±0,04 р>0.05

0,14±0,01 р>0,05

3,51±0,13 р>0.05

1,23±0,01 р<0.05

0,78±0,02 р>0.05

8,31 ±0,09 р>0.05

0,29±0,01 р>0т05

0,04±0,01 р>0.05

 

 

Таблица 7

Окислительно-восстановительное состояние свободных НАД-пар в цитоплазме и в митохондриях печени та в крови на разных этапах постгипоксического переходного периода (концентрации метаболитов в печени взяты из табл.3, n=6)

 

Условия

НАД+/НАДН (ЛДГ)

НАД+/НАДН (ГДГ)

Пируват, мк моль/мл

Лактат, мкмоль/мл

НАД+/НАДН

Высокорезистентные крысы

Контроль

603,69±31,71

5,42+0,25

0,11±0,001

1,61 ±0,04

603,69±31,75

30 мин.

1141,98+53,71 р<0,05

18,03±0,82 р<0,05

0,26+0,003 р<0,05

1,88±0,05 р<0,05

1279,96±67,32 р<0,05

3 часа

1323,54±71,80 р<0,05

14,48±0,73 р<0,05

0,19±0,004 р<0,05

1,13±0,07 р<0,05

1514,44±12,47 р<0,05

24 часа

867,17±41,13 р<0,05

7,95±0,35 р<0,05

0,16±0,030 р<0,05

1,57±0,06 р>0,05

918,11±45,31 р<0,05

72 часа

563,58±25,40 р<0,05

7,14±0,32 р>0,05

0,12±0,008 р>0,05

1,94+0,08 р<0,05

557,25±25,32 р>0,05

Низкорезистентные крысы

Контроль

411,19±27,31

4,26±0,21

0,09±0,003

2,13±0,07

384,27±17,35

30 мин.

262,08±14,35 р<0,05

3,60±0,16 р<0,05

0,06±0,002 р<0,05

2,73±0,06 р<0,05

222,44± 12,47 р<0,05

3 часа

173,25±11,45 р<0,05

2,63+0,12 р<0,05

0,04±0,001 р<0,05

2,92±0,08 р<0,05

123,41±0,37 р<0,05

24 часа

286,50±14,37 р<0,05

4,60±0,21 р<0,05

0,07±0,002 р>0,05

2,53+0,05 р<0,05

249,26±13,75 р<0,05

72 часа

466,60±24,54 р>0,05

6,О8±О,31 р<0,05

0,10±0,008 р>0,05

2,22±0,04 р>0,05

405,81±21,37 р>0,05

что перестройка метаболических состояний у ВР животных в основном направлена на компенсацию энергетического дефицита, который развивается в соответствующих экстремальных условиях. Об этом свидетельствует активация потока сопряжённых катаболических процессов углеводного, липидного и белкового обмена, что приводит к возрастанию на 30-ой минуте таких высоколабильных субстратов цикла трикарбоновых кислот и гликолиза как сукцинат, α-кетоглютарат и пируват, которые на протяжении 3 часов способны не только компенсировать энергетический дефицит, но и активизировать синтетические суперкомпенсаторные процессы, в которых эффективно используются соответствующие недоокисленные метаболиты.

В данных условиях расчёт отношения НАД+/НАДН с использованием непосредственно измеренных стационарных концентраций окисленных и восстановленных метаболитов НАД-зависимых дегидрогеназ, строго локализованных в соответствующих клеточных компартментах, показывает (табл. 7), что возрастание окисленности НАД-пар в митохондриях и цитоплазме гепатоцитов ВР животных в ранние периоды формирования адаптационных процессов являются важным активирующим фактором, который вследствие интенсификации окислительных процессов обеспечивает коренную перестройку анаэробного и аэробного энергетического обмена. Такая перестройка обуславливает включение быстрого варианта цикла Кребса, который ведёт к ускоренному образованию α-кетоглютарата и янтарной кислоты посредством трансаминазного шунта. О роли трансаминаз в ранний период компенсации энергетического дефицита говорят исследования, в которых установлено снижение содержания адениннуклеотидов в печени (на 75%, р<0,05) и снижение резистентности животных, которым до гипоксии вводили ингибитор трансаминаз - аминоуксусную кислоту.

Особое значение приобретает поддержание высокого окислительно-восстановительного потенциала никотинамидов для активации липидного обмена - мощного источника богатых на энергию соединений, а также - наиболее ёмкого депо водорода. Если возрастание их концентрации в ткани печени ВР животных в первые минуты экстремального состояния обеспечивает доставку водорода в окислительно-восстановительные процессы и синтез АТФ, то через 3 часа такое возрастание является уже следствием синтеза, что  содействует использованию промежуточных, богатых на водород, соединений в эндэргонических реакциях. Такая фазовая направленность липидного обмена не только обеспечивает компенсацию энергетического дефицита, который развивается в ранние периоды экстремального состояния, но и  содействует адаптационной перестройке обменных процессов, поскольку возрастание содержания таких недоокисленных метаболитов, как кетоновые тела, молочная кислота и аммиак в переходные периоды экстремального состояния в печени ВР животных при высокой сопряжённости активирует ферментативные процессы, их использование как в энергетическом, так и в пластическом обмене.

Иная направленность белкового, липидного и углеводного метаболизма определённая у НР животных. В соответствующие периоды экстремального состояния накопление НАДН приводит к преобладанию липидного обмена над белковым и алостерического ингибирования пируватдегидрогеназы и активации пируваткарбоксилазы, что  содействует накоплению щавелевоуксусной кислоты и угнетению сукцинатдегидрогеназы, а в конечном результате - возникновению значительного энергетического дефицита. Такая ситуация также обуславливает нарушение регенерации в пентозофосфатном цикле трансгидрогеназных реакций и угнетение использования НАДН и ацетил-СоА для синтеза жирных кислот, а значительное уменьшение АТФ угнетает глюконеогенез и синтез белка.

Подтверждением развития такой дискоординации главных метаболических путей, которые в основном поддерживают интенсивность окислительно-восстановительных процессов, является  значительное возрастание содержимого молочной, глютаминовой и жирных кислот, а также кетоновых тел, что отмечается в ткани печени НР животных уже в первые часы после экстремального гипоксического влияния (табл.6).

Основной альтернативной реакцией компенсации энергодефицита в данных условиях является чрезмерное накопление янтарной кислоты, которая обеспечивает реактивацию сукцинатдегидрогеназы и экстренное восстановление синтеза АТФ и коррекцию иных нарушений, что с течением времени (на 3-и - 4-е сутки) завершается полной нормализацией метаболизма. В таких условиях, тем не менее, формирование адаптационно-компенсаторных реакций возможно при отсутствии в этот неблагоприятный интервал времени повторных экстремальных влияний. Как показывают результаты исследований, повторное (через 24 часа) действие гипоксии или иных экстремальных факторов приводит к значительным нарушениям сопряжённости обменных процессов и развития всех проявлений дистресса.

Выявленная прямая корреляционная зависимость (r = 9,1) между характером изменений вышеупомянутых метаболитов в плазме крови и в ткани печени у ВР и НР животных является важным свидетельством того, что направление и сопряжённость обменных процессов, которые определяют окислительно-восстановительный потенциал клеточного уровня, обеспечивает их окончательную интеграцию на уровне организма.

 

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Агаджанян Н.А. Адаптация и резервы организма.- М.: Физкультура и спорт. - 1983. - 176 с.

2. Алимова Е.К., Аствацатурьян А.Г. Биосинтез и окисление жирных кислот нормального строения с нечётным числом атомов yглеродa, разветвлён­ных и циклопропанованых /Усп.совр.биол., - 1973. - Т. 76, №1. - С. 34 - 64.

3. Алимова Е.К., Аствацатурьян А.Г., Жаров А.В. Липиды и жирные кислоты в норме и при ряде патологических состояний. - М.:Медицина. - 1975. - 279 с.

4. Ананенко А.А. Роль липидов в реакциях адаптации детского орга­низма при патологии. — Тез. докл. ІІ Всесоюз. съезда патофизиологов. - Ташкент. - Т.1 -1976.

5. Анохин П.К. Теория функциональной системы // Усл. физиол. наук.  - 1970. - Т.1. - С. 19 - 54.

6. Анохин П.К. Очерки по физиологии функциональных систем. - М., 1975. - 402 с.

7. Антигіпоксантна та антиоксидантна дія персульфату натрію./ М.Ф.Тимочко, Я.І.Алексевич, Л.І.Кобилінська та ін. // Фізіол. журн. - 1996. - Т.42, №3 - 4. -  С.31 - 32.

8. Аршавский И.А. Физиологические механизмы и закономерности ин­дивидуального развития. - М., 1982. - 270 с.

9. Аршавский И.А. Биологические и медицинские аспекты проблемы адаптации и стресс в свете данных физиологии онтогенеза // Акт. вопр. совр. физиологии. - М., 1976. - С. 144 - 191.

10. Аршавский И. А. Специфические особенности переходных процес­сов в онтогенезе млекопитающих //Термодина-мика и кинетика биологичес­ких процессов. - М.: Наука. - 1980. - С.345 – 354.

11. Аствацатурьян А. Т. Метаболические пути в организме человека и животных, приводящие к образованию пропионата // Деп. в ВИНИТИ 19.12.85, № 8748-B. - Ростов-на-Дону, 1985. – С.31.

12. Ауст Л., Брюкнер Ю., Левачёв М.М. Влияние ТГ ЖК на липогенез и состав ЖК плазмы, жировой ткани и мембран эритроцитов у крыс//  Вопр. пит. - 1978. - № 4. -  С. 18 - 23.

13. Афанасьев И.Б. Свободные кислородные радикалы и процессы жиз­недеятельности // Кислородные радикалы в химии и биологии. Сб. научн. тр. - Минск, 1984. – С.13 - 29.

14. Ахрем А.А., Андреюк Т.М., Кисель М.А., Кисель П.А. Обратимое превращение гемоглобина в гемохром под действием жирных кислот // ДАН СССР. - 1986. - Т.290, №4. - С.1003 - 1006.

15. Ахрем А.А., Андреюк Т.М., Кисель М.А. Жирные кислоты - ини­циаторы гемоглобин-зависимого перекисного окисления липидов // ДАН СССР. - 1988. - T.298, №2. -  С.498 - 505.

16. Бабский A.M. Влияние адреналина на окислительное фосфорилирование и обмен ионов кальция в MX печени и слизистой оболочки тон­кого кишечника крысы // Автореф. дисс. канд. биол. наук. - Львов, 1985. - 16с.

17. Багрова Т.А. Противогипоксическое действие ГОМК. //Акт. вопр. невропатологии и нейрохирургии. - Минск, 1976. - С.5 - 10.

18. Балаховский И. Топливный элемент и клетка.// Наука и жизнь. - 1984, №1. - C.33.

19. Барабой В.А. Механизмы стресса и перекисное окисление липидов // Усп. совр. Биологии. - 1991. - Т.III, вып.6. - С.923 - 931.

20. Барабой В.А., Олійник С.А., Хмєлєвський Ю.В. Прооксидантна лан­ка окиснювального гомеостазу за малих доз іонізуючої радіації та низької інтенсивності // Укр. біохім. журн. - 1994. - Т.66, №3. - С.3 - 16.

21. Барабой В.А., Олійник С.А., Хмєлєвський Ю.В. Стан антиоксидан­тної системи за дії іонізуючої радіації у низьких дозах та низької' інтенсив­ності // Укр. біохім. журн.-1994. - Т.66, № 4. - C.3 - 18.

22. Баранов Н.Н., Мышечная деятельность, адаптация, тренированность - Кишинев: ШТИИНЦА, 1989. - 102 с.

23. Баранов Н.Н., Кахана М.С. Мышечная деятельность, адаптация и тренированность // Механизмы адаптационных реакций организма. Тез. докл.- Томск, 1987. - С.177 - 183.

24. Бауэр Э.С. Теоретическая биология. - М.; Л., 1935.  - 208 с.

25. Бахов Н.И., Александрова Л.З., Титов В.Н. Роль нейтрофилов в регуляции метаболизма тканей / Обзор литературы/ // Лаб. дело. - 1988. - №6. - С.3 - 12.

26. Белоус М.В., Сучков А.В. Влияние сочетанного применения убихинона и сукцината на физическую работоспособность спортсменов в услови­ях гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксическях состояний. - М., 1988,  С.11 - 21.

27. Березовский В.А. Кислородный гомеостазис в норме и патологии // Кислородный гомеостазис и кислородная недостаточность. - Киев: Науко­ва думка, 1978. - С.5 - 18.

28. Березовский В.А. Напряжение кислорода в тканях животных и че­ловека. - К.: Наукова думка, 1975. - 258 с.

29. Березовский В.А. Бойко К.А., Клименко К.С., Левченко М.Н., На­заренко А.И., Шимицкая Н.М. Гипоксия и индивидуальные особенности ре­активности. - Киев: Наукова думка, 1978. - 214 с.

30. Биленко В.М. Ишемические и реперфузионные повреждения орга­нов. - М.: Медицина, 1989. - 388 с.

31. Бобков Ю.Т., Виноградов В.М., Катков В.Ф., Лосев А.С., Смирнов А.В. Фармакологическая коррекция утомления. - М.: Медицина, 1984. - 208 с.

32. Болдырев А.А. Парадоксы окислительного метаболизма мозга // Биохимия. - 1995.- Т.60, №9. - С. 1536 -  1542.

33. Большая мед. энциклопедия. Гл. ред. акад. Б.В. Петровский. - Т.21. - М., 1983. - С.445 - 448.

34. БоринскиЙ Ю.Н. Об участии липидов в механизме компенсаторно-приспособительных реакций // Морфогенез, реактивность и регенерация ор­ганов, тканей и клеток в норме и патологии // Деп. в ВИНИТИ № 4834 - 83. - М., 1983. - С. 103 - 106.

35. Борисюк М.В., Зинчук В.В., Корнейчик В.Н. Кислород и свободные радикалы // Материалы международного симпозиума "Кислород и свобод­ные радикалы". - Гродно, 1996, - С. 4 - 7.

36. Бояринов Т.А., Перетягин, Косенкова И.Т. Применение оксибутирата натрия при геморрагическом шоке во время реанимации больных на догоспитальном этапе // Анестезиол. и реаниматология. - 1980. - №1. - С.38 - 39.

37. Вавилин В.А. Роль длинноцепочных ацил-СоА в изменениях энер­гетического обмена печени при голодании и острой ишемии // Автореф. дисс. канд. медиц. наук. - Томск , 1983, - 19 с.

38. Васильева Е.Д. Особенности обмена жиров у млекопитающих при голодании // Усп. физиол. наук. - 1977. - № 3. - Т.8. - С.97 - 127.

39. Васильева Е.Д. Некоторые вопросы термогенеза и жирового обме­на у млекопитающих при действии холода // Усп. совр. биол. - 1978. - Т.78., вып.1. - С. 139 - 151.

40. Виноградов В.М. Некоторые итоги и перспективы изучения гутимина - одного из первых антигипоксических средств // Фармакология амидиновых соединений. - Кишинев,  1972. - С. 106 - 114.

41. Виноградов В.М. Фармакология адаптативных процессов. - Л., ВМА, 1984. - 27 с.

42. Виноградов В.М., БобковЮ.Т. Фармакологическая стратегия адап­тации // Фармакологическая регуляция состояния дезадаптации. - М., 1986.

43. Виру А.А. Положительное значение стрессовой реакции в механиз­ме развития тренированности // Теория и практика физической культуры. - 1977. - №9. - С.28 - 30.

44. Виру А.А. Гормональные механизмы адаптации и тренировки. - Л.: Наука, 1981. – 156 с.

45. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. - М.: Наука, 1972. - 252 с.

46. Влияние методов мембран на активность ферментов / Под ред. Е.Б. Бурлаковой, М.И. Дталябовой и др. - Черноголовка, 1978, С. 34.

47. Возможности применения слабых растворов перекиси водорода при лечении ишемии нижних конечностей в эксперименте / Гусак В.К., Клионер Л.И., Белинский В.Е. и др. // Клинич. хирургия. - 1986. - №7. - С.31 - 33.

48. Волков М.С., Генкин A.M., Глотов И.А., Маевский Е.И. Глутаминовая кислота. Биохимическое обоснование практического использования. - Свердловск. - 1975. - 119 с.

49. Воробьёв В.И. Значение индивидуального рационального питания в поддержании адаптационных функций организма // Системный анализ фун­кциональных проявлений защитных, специфических и неспецифических ре­акций организма. - М., 1980. - С.62 - 64.

50. Воробьва Э.М., Воробьёв А.Н. Проявление адаптации в спортивной тренировке - как одна из форм биологического приспособления организма к условиям среды и развития // Теория и практика физ.культуры. - 1977. - №12. - С.30 - 34.

51. Вплив ультрафіолетового опромінювання крові на продукти вільнорадикального окислення і систему антиоксидантів організму / К.С.Терновий, Ю.П.Бутилін, Д.І.Швець та ін.// Доп. АН УРСР. Серія Б. - 1985. - № 7. - С.77 - 80.

52. Гаврюшов В.В., Бобков Ю.И., Миленин О.Б. Метод реинфузии уль­трафиолетового облучения собственной крови в комплексе интенсивной терапии гнойно-воспали-тельных заболеваний у недоношенных детей //Анестезиол. и реаниматология. - 1989. - №4. - С.38 - 39.

53. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. Управление состоянием организма и его резистентностью с помощью адаптационных реакций // Всесоюзн. науч. - техн. конф. "Проблемы техники в медицине". - Таганрог, 1980. - С. 138-143.

54. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. Теория и практика адаптационных ре­акций // Сравнительная эпидемиология и диагностика основных локализа­ций риска. – М., 1984. - С.22 - 27.

55. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. Представление о норме, предпатологии и патологии в связи с системой адаптационых реакций // Гомеостатика жи­вых и технических систем. - Тез. докл. - Иркутск, 1987. - С.43 - 45.

56. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б. Роль адаптационных реакций в поддер­жании гомеостаза организма //Современные проблемы изучения и сохра­нения биосферы. - Т.11. - Живые системы под внешним воздействием. - Санкт-Петербург: Гидрометеоиздат, 1992. - С. 124 - 132.

57. Гаркави Л.Х., Квакина Е.Б., Уколова М.А. Адаптационные реакции и резистентность организма. - Ростов-на-Дону, 1990. - 223 с.

58. Гацура В.В. Фармакологическая коррекция энергетического обме­на ишемизированного миокарда. - М., 1993. - 254 с.

59. Герасимов A.M., Захаров А.С., Гудонникова Л.В. Генерация менадиолом. Тезисы докл. V Всесоюзн. биохим. съезда. - 1985, №3. - С. 1295.

60. Глотова О.Н. Влияние гамма-гидроксибутирата Na и гипербаричес­кой оксигенации на дыхательные ферменты печени анемизированных крыс // Биологич. мембраны и энергетика организма в норме и при патологии. - Саратов, 1984. - С.88 - 91.

61. Гнатив В.И., Стефаник М.Б., Скорохид В.И., Билевич В.Е. Влияние добавок низкомолекулярных жирных кислот на показатели углеводного обмена и интенсивность откорма свиней // Доклады ВАСХНИЛ, 1982. - № 2. - С.33 - 35.

62. Горбатенкова Е.А., Науменко К.В., Сергиенко В.И. Свойства произ­водных пероксидазы и каталазы, полученных непрямым электрохимичес­ким окислением // Электрохимич. методы в медицине. Тез. докл. / Даго­мыс, 7-11 октября 1991г. - М, 1991. - С. 5 - 6.

63. Гузар И.Б. Три фазы в реакциях MX при усилении воздействия на организм //Автореф. дисс. канд. биол. наук.- Пущино, 1984. - 16 с.

64. Гуляева Н.В. Ингибирование свободнорадикального окисления липидов в механизмах срочной и долговременной адаптации к стрессу // Биол. науки. - 1989. - № 4. - С. 5 - 14.

65. Гулый М.Ф. Биохимия жирового обмена.- Киев: Наукова думка, 1961. - 264 с.

66. Гулий М.Ф. Мельничук Д.О. Про деякі проблеми біохімії // Укр. біохім. ж. - 1995. - Т.67. - №3. - С.76 - 84.

67. Давыдов В.В. Особенности обмена свободной малоновой кислоты в тканях крыс // Укр. биохим. журн. - 1991. - Т.63, №1. - С.56 - 60.

68. Давыдов В.В. Пути образования эндогенного малоната в печени крыс // Укр. биохим. журн. - 1993. - Т65, №2. - С. 85 - 88.

69. Действия лазерного излучения на перекисную хемилюминисценцию раневого экссудата. / Ромм А.Р., Шерстнев МП., Волков В.В., Влади­миров Ю.А. //Бюл. эксп. биол. и мед. - 1986. - №10. -  С.426 - 428.

70. Деркачёв Э.Ф. Биоэнергетика и стресс.// Регуляция энергетическо­го обмена и устойчивость организма.- Пущино, 1975. - С.195 - 200.

71. Дильман В.М. Липидный шунт в энергетическом гомеостазе орга­низма // Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. - М: Наука, 1978. – С.141 - 145.

72. Дмитриев Л.Ф. О роли липидов в ферментативных реакциях с пе­реносом заряда //Молекулярная биология. - 1983. - Т. 17, вып.5. - С. 1060 - 1067.

73. Динаміка ПОЛ в крові та органах щурів за опромінення в низьких дозах та ефект антиоксидантів / В.А. Барабой, С.А.Олійник, І.О.Блюм та ін. // Укр. біохім. журн. - 1994. - Т.66, № 5. - С.39 - 47.

74. Доліба М.М. Механізми холіенергічної регуляції енергетичного об­міну в міокарді і травних залозах // Автореф. дис. докт. біол. наук. - Львів, 1993. - С.45.

75. Єлісєєва О.П. Вплив низькомолекулярних жирних кислот С7 - С9 на енергетичні і синтетичні процеси в організмі тварин // Автореф. дис. канд. біол. наук. - Львів, 1996. - 24 с.

76. Забудский Ю.И. Стресс сельскохозяйсвенной птицы: возможность повышения адаптации дозированным стрессорным воздействием // С/х биол. - 1990. - № 6. - С.28 - 38.

77. Заводник И.Б., Лапшина Е.А. Процессы окисления в гомеостазе че­ловека // Биохимия. - 1996. - Т. 61, вып.1. - С.42 - 48.

78. Загоскин П.П. Дыхание и окислительное фосфорилирование изо­лированных митохондрий в присутствии гамма-оксибурата натрия // Био­химия гипоксии. - Горький, 1975. - С.124 - 127.

79. Загоскин П.П., Самарцев В.Н., Ерлыкина В.Ф. Фармакологичес­кая коррекция гипоксических состояний. - М., 1988. - 47 с.

80. Зайцев В.В. Прижизненная оценка перекисьобразующей функции клетки и поиск ингибиторов свободнорадикальных процессов комбиниро­ванным флюоресцентно-полярографическим методом.: Автореф. дисс. канд. биол. наук. - Купавна, 1985. - С.23.

81. Закусов В.В. Оксибурат натрия. Нейрофармакологические и кли­нические исследования.- М.: Медицина, 1968.- 135 с.

82. Зенков Н.К., Менщикова Е.Б. Активированные кислородные мета­болиты в биологических системах // Успехи совр. биологии. - 1993. - Т. 113, вып.З. - С.286 - 296.

83. Зубарева Е.В., Сеферова Р.И., Денисова Н.А. Изменение липидного состава митохондриальных мембран внутренних органов крыс при адап­тации к теплу // Вопр. мед. химии. - 1991. - Т.37, №1. - С.28 - 31.

84. Зыбина В.Д., Сутурина Л.В., Зыбин А.В. Использование непрямого электрохимического окисления при лечении больных с нейроэндокринной формой гипоталамического синдрома // Электрохимич. методы в медици­не. Тез. докл. / Дагомыс, 7-11 октября 1991 г. - М.,1991. - С.46 - 47.

85. Иванов К.П., Кисляков Ю.Я. Энергетические потребности и кис­лородное обеспечение головного мозга.- Л.: Наука, 1979.- С.215.

86. Казначеев В.Н. Современные аспекты адаптации. - Новосибирск: Наука, 1980. - 198 с.

87. Калуев А.В. К проблеме окислительных процессов в ишемическом мозге //Биохимия. - 1996. - Т.61, вып.З. - С.939 - 941.

88. Карерина Н.В., Разанов Ю.Б., Чичканов Т.Т. Современные аспекты фармакологии ангиональных средств.- М.: Медицина, 1980.- 240 с.

89. Кассиль Г.Н. Вегетативное регулирование гомеостаза внутренней среды // Руководство по физиологии. - Л.: Наука, 1978. - 752 с.

90. Кассиль Г.Н. Внутренняя среда организма. - М., 1983. - 224 с.

91. Квакина Е.Б., Гаркави Л.Х., Уколова М.А. Управление резистентностью организма на основе адаптационных реакций. - Таганрог, 1984. - С.46 - 56.

92. Кисловский Л.Д. Реакции живых систем на слабые адекватные им воздействия // Электромагнитные поля в биосфере. - М., 1984. - Т.2. – C.6 - I6.

93. Климов А.Н. Липопротеиды и атеросклероз // Липиды в организме животных и человека. - М., 1974. - С. 133 - 144.

94. Клосс А.И. Электронрадикальная диссоциация и механизм актива­ции воды // Докл. АН СССР. Физическая химия. - 1988. -Т.303, вып.6. - С. 1403 - 1407.

95. Кобулия Б.Г., Цховребашвили Н.Г. Чрескожное определение напря­жения кислорода - методические, физиологические и клинические аспек­ты // Терапевтич. архив. - 1984. - Т.56, №4. - С. 147 - 151.

96. Коваленко Е. А. Современные проблемы патогенеза гипоксии // Ак­туальные проблемы гипоксии. - Москва-Нальчик: изд. центр. Эльфа, 1995. - С. 12 - 19.

97. Коваленко Е.А., Черняков И.Н. Кислород тканей при экстремаль­ных факторах полёта. - М.: Наука, 1972. - 262 с.

98. Коган А.Х., Бекетова Т.П. Повышение резистентности миокарда к некрозогенному действию адреналина путём ингибирования супероксиддисмутазы // В кн.: Острая ишемия органов и ранние постишемические рас­стройства. - М., 1978. - 117 с.

99. Коган А.Х., Лукьянова Л.О., Кудрик А.Н. Защитное действие ненасыщенных жирных кислот при адреналиновом отёке лёгких и гипобарической гипоксии - к вопросу о биологическом значении катехоламиновой гиперлипедемии // Патофизиол. и экспер. терапия. - 1982. - №1. - С.50 - 58.

100. Козаков И.Е., Лавровский С.Н., Макаренко К.И. Прижизненные показатели окислительного метаболизма мозга кроликов при гипобарической гипоксии и предварительном введении гамма-оксибурата натрия //Био­химия гипоксии. - Горький, 1975. – С. 109 - 111.

101. Козловский В.И., Микулич М.Н. Устройство для определения на­пряжения кислорода в коже и артериальной крови // Здравоохр. Белорус­сии. - 1984. - № 6. - С.67 - 69.

102. Колесова Г.М., Капитанова Н.Г., Ягужинский Л.С. Стимуляция хинонами цианидрезистентного дыхания в митохондриях печени и сердца крыс // Биохимия. - 1987. - Т.52, вып.5. - С.715 - 719.

103. Кондрашова М.Н. Возможное биологическое значение ограниче­ния окисления сукцината щавлево-уксусной кислотой.//Митохондрии.- М., 1969.- С.23 - 40.

104. Кондрашова М.Н. Метаболические состояния митохондрий и ос­новные физиологические состояния живой ткани // Свойства и функции макромолекул и макромолекулярных систем. - М.: Наука, 1983. - С. 135 - 160.

105. Кондрашова М.Н. Регуляция дыхания при усиливающемся воз­действии на клетку //Биофизика. - 1970. - Т. 15. - С. 312 - 317.

106. Кондрашова М. Н. Градации метаболического состояния митохон­дрий и реактивность ткани // Митохондрии. Структура и функции в норме и патологии. - М.: Наука, 1971. - С. 25 - 40.

107. Кондрашова М.Н. Регуляция янтарной кислотой энергетического обеспечения и функционального состояния ткани // Автореф. дисс. докт. биол. наук. - Пущино, 1971. - 59 с.

108. Кондрашова М.Н. Накопление и использование янтарной кислоты в митохондриях. - М.: Наука, 1972 . - С. 151 - 170.

109. Кондрашова М.Н. Участие митохондрий в развитии адаптационно­го синдрома. - Пущино, 1974. - 41 с.

110. Кондрашова М.Н. Терапевтическое действие янтарной кислоты. - Пущино: НЦАБИ, 1976. - 233 с.

111. Кондрашова М.Н. Янтарная кислота и янтарная энергетика // Тера­певтическое действие янтарной кислоты. - Пущино, 1976. - С.222 - 224.

112. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И. Взаимодействие гормональной и митохондриальной регуляции // В кн.: Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. - М.: Наука, 1978. - С.217 - 229.

113. Кондрашова М.Н., Маевский Е.И. Переменное использование уг­леводов и липидов как форма регуляции физиологического состояния // Регуляция энергет. обмена и физиолог. сост. организма. - М.: Наука, 1978.- С.5 - 14.

114. Кондрашова М.Н. Живое состояние с позиций биоэнергетики // Методологические и теоретические проблемы биофизики. - М., 1979. - С.200 - 212.

115. Кондрашова М.Н. Схема отклонений состояния митохондрий от нормы и вещества, обращающие эти изменения. // Реакции живых систем и состояние энергетического обмена, - Пущино, 1979. - С. 185 - 191.

116. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В. Защита от стресса на уровне митохондрий. Развитие ЩУК-ограничения дыхания митохондрий при про­должительном стрессе и введении серотина. - Пущино, 1981. - С. 15.

117. Кондрашова М.Н. Проявление стресса на уровне митохондрий // Журн. общ. биол. - 1986, № 4. - С.516 - 526.

118. Кондрашова М.Н. Двигатель живого // Проблемы биоэнергетики.- М.: Знание, 1985. - №12. - С. 17 - 38.

119. Кондрашова М.Н., Григоренко Е.В., Бабский A.M., Хазанов В.А. Гомеостазирование физиологических функций на уровне митохондрий // Мо­лекулярные механизмы клеточного гомеостаза. - Новосибирск: Наука, 1987. - С.40 - 66.

120. Кондрашова М.Н. Трансаминазный цикл окисления субстратов в клетках как механизм адаптации к гипоксии // Фармакологическая конфе­ренция гипоксических состояний. - М., 1989. - С.51 - 67.

121. Конькова А.Ф., Миган И.А., Шехаева О.М., Соколов В.Ф. Физи­ко-химические закономерности адаптации организма к экстремальным воз­действиям // Изв. АН СССР. Сер. биол. - 1987. - №1. - С.104 - 118.

122. Копанов В.И., Власов В.В. Общие закономерности развития орга­низма на внешние воздействия.//Изв. АН СССР, Сер. биол.- 1982. - №3. - С.44 - 55.

123. Кораблёв М.В., Лукиенко П.И. Противогипоксические средства. -Минск, Беларусь, 1976. - С. 127.

124. Корекція променевих уражень, спричинених низькоінтенсивним оп­роміненням, за допомогою антиоксидантів / В.А.Барабой, С.А. Олiйник, Н.О.Горчакова,  Ю.В.Хмє-лєвський //Укр. біохім. журн. - 1994. - Т.66, № 6. - С.3 - 22.

125. Коробов В.Н. Функциональные характеристики гемоглобина крыс при хроническом облучении малыми дозами // Радиобиологический съезд. Тез. докл. Киев, 20 - 25 сентября 1995 г. - Пущино, 1995. - С.506.

126. Коробов В.Н., Климишин Н.И., Павлюк Н.В. Действие малых доз рентгеновского облучения на активность некоторых ферментов антиокис­лительной системы крови крыс // Радиобиологический съезд. Тез. докл. / Киев, 20 - 25 сентября 1993 г. - Пущино, 1993, - С. 506 - 507.

127. Коробов В.Н., Назаренко В.И., Стародуб Н.Ф. Взаимодействие кислородтранспортной и антиоксидантной систем в условиях воздействия на животный организм различных стрессорных факторов // Материалы междун. научн, конф. Часть I. - Гродно, 1993. - С. 34.

128. Королев П.М. Средства для стимуляции неспецифической резистентности организма // Стимуляция неспецифической резистентности в си­стеме патогенетической терапии и в подготовке больных к операции. - Грод­но, 1984. - С. 10 - 16.

129. Косенко Е.А., Каминский Ю.Г. и др. Синтез фосфоэнолпирувата и реакции дыхательной цепи митохондрий в печени животных при физио­логических адаптационных реакциях // Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. - М.: Наука, 1978. - С. 166 - 170.

130. Косенко Е,А. и др. Нормализация окислительного фосфорилирования и синтеза фосфоэнолпирувата в печени старых крыс введением ян­тарной кислоты // Молекулярные и клеточные механизмы старения. - К., 1981.- С. 40 - 46.

131. Кошкин В.В. Метаболизм супероксидного радикала и перекисей в скелетных мышцах // Автореф. дисс. к. б. н. - Минск, 1986. - 18 с.

132. Крепе Е.М. Липиды клеточных мембран. - М.: Наука, 1981.

133. Кулипский В.И. Активация катехоламинами дыхания митохонд­рий печени в разных метаболических состояниях // Биол. экспер. биологии и медицины. - 1978. - №3. - С.291 - 294.

134. Ланкин В.З., Поляков В.М., Гуревич С.М. Метаболизм перекисей липидов и его регуляция в процессе роста трансплантируемых и индуциро­ванных химическими канцерогенами злокачественных опухолей // Липиды. Структура, биосинтез, превращения и функции. - М.: Наука, 1977. - С. 93 – 102.

135. Левачёв М.М. Роль липидов пищи в обеспечении процессов жиз­недеятельности организма //Вопр. питания. - 1980. - №2. - С.3 - 11.

136. Левицкий Е.Л., Губский Ю.И. Свободнораднкалъные поврежде­ния ядерного генетического аппарата клетки // Укр. біохім. жури. - 1994. - Т.66, №4. - С. 18 - 30.

137. Ленинджер А. Основы биохимии. - М.: Мир, 1985. - С. 1051.

138. Ленкова Р.И., Усик С.В., Хохлов И.Н. Роль фосфолипидной сис­темы скелетных мышц в адаптации организма к длительным физическим нагрузкам // Физиология человека. - 1993. - Т. 19. - № 9. - С. 109 - 112.

139. Лесецкий В.А., Чёрный В.В., Давиденко В.А. К вопросу о приме­нении гипохлорита натрия при лечении онкологических больных // Электрохнмич. методы в медицине. Тез. докл. / Дагомыс, 7-11 октября 1991 г. -М., 1991. -С 48-49.

140. Лукьянова Л.Д. Биоэнергетические механизмы формирования гипоксических состояний и подходы к их фармакологической коррекции // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. – С.11 - 46.

141. Лукьянова Л.Д. Фармакологическая коррекция кислород-зависи­мых патологических процессов. - М., 1984. - 67 с.

142. Лукьянова Л.Д., Балмуханов Б.С., Уголева А.Т. Кислород-зависимые процессы в клетке и её функциональное состояние. - М.: Наука, 1982. - 301 с.

143. Лю Б.Н. Физико-химические и биокибернетические аспекты онкогенеза // Кислородноперекисная концепция и опухолевые промоторы. -  Алма-Ата, 1986. - С. 2 - 70.

144. Маевский Е.И., Кондрашова М.Н. Роль митохондрий в глюконеогенезе // Регуляция энергетического обмена и физиологическое состояние организма. - М.: Наука, 1978. - С.145 - 165.

145. Малеев В.А. Изменение энергетических реакций митохондрий пе­чени крыс разного возраста под влиянием адреналина // Физиология, био­химия и биофизика возрастного развития. - К.: Наукова думка, 1980. - С. 190 - 194.

146. Мартынов А.К., Ушакова Т.А., Ахметжанов Р.Г. Метод электро­химического окисления крови - способ элиминации продуктов ПОЛ в крови обожжённых собак // Электрохим. методы в медицине. Тез. докл. / Да­гомыс, 7-11 октября 1991 г. - М., 1991. - С.46 - 47.

147. Материалы конференции "Карнозин: Биологич. роль и примене­ние в медицине". 4-6 февраля 1992г., МГУ им. М.В. Ломоносова, Москва / / Биохимия. - 1992. - Т.57, вып.9. - С. 1283 - 1431.

148. Машанский В.Н., Новгородов С.А. Индукция ионной проницаемо­сти мембран митохондрий при реакциях перекисного окисления и её подав­ление ингибиторами АТФ-синтетазы //Митохондрии, механизмы сопряже­ния и регуляции. - Пущино, 1981. - С.50 - 51.

149. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофа­ге. - Новосибирск: Наука, 1989 . - 344 с.

150. Меерсон Ф.З. Общий механизм адаптации и профилактики. - М., Медицина, 1973. - 360 с.

151. Меерсон Ф.З. Адаптация, дезадаптация и недостаточность сердца. - М.: Медицина, 1978. - 344 с.

152. Меерсон Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика. - М.: Наука, 1981. - 278с.

153. Меерсон Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца.- М.: Медицина, 1984.

154. Меерсон Ф.З. Адаптация к стрессорным ситуациям и стресс-лимитирующие системы // Физиология адаптационных процессов. - М.: На­ука, 1986. - С. 521 - 630.

155. Меерсон Ф.З. Физиология адаптационных процессов. - М., 1986. - 224с.

156. Меерсон Ф.З., Кругликов Р.И. Высшие адаптационные реакции организма // Физиология адаптационных процессов. Руководство по физи­ологии. - М., 1986. - С. 492 - 520.

157. Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г. Адаптация к стрессорным ситуа­циям и физическим нагрузкам. - М.: Медицина, 1988. - 252 с.

158. Метелица Д.Н. Активация кислорода ферментными системами. - М.: Наука, 1982. - 256с.

159. Менщикова Е.Б., Зенков Н.К. Антиоксиданты и ингибиторы ради­кальных окислительных процессов // Успехи совр. биологии. - Т. 113, вып.4. - С. 442 - 455.

160. Метод реинфузии ультрафиолетово облучённой собственной кро­ви в комплексе интенсивной терапии гнойно-воспалительных заболеваний у недоношенных детей / Гаврюшов В.В., Бобков Ю.И., Миленин О.Б., и др. // Анест. и реаниматол. - 1989. - № 4. - С. 38 - 39.

161. Механізм дії гіпохлориту натрію в пероксидазних процесах / Кобилінська Л.І., Лопушанська Г.Р., Орел Г.Л. та ін.// Експ. та клін. фізіо­логія. Зб. наук. праць / Львів, 10 - 14 жовтня, 1995 р. - Львів, 1995. – С. 176 - 177.

162. Механизм фотореактивации супероксиддисмутазы светом гелий-неонового лазера / Горбатенкова Е. А., Азизова О.А., Парамонов Н.В., Вла­димиров Ю.А. // Докл. АН СССР. - 1988. - Т. 299, №4, - С. 995 - 1000.

163. Музалевская И.И. Магнитное поле сверхнизких частот малых напряжённостей и состояние адаптационного резерва у подопытных живот­ных // Проблемы космич. биол. - М.: Наука. - 1982. - Т.46. - С. 82 - 87.

164. Немировский В.М. Влияние синтетических низкомолекулярных жирных кислот на белковый и липидный состав тканей и органов свиней различных возрастных групп //Автореф. дисс. канд. биол. наук. - Львов, 1985. - 21 с.

165. Несветов В.Н. Контрастная эхокардиография// Кардиология. - 1986. № 10. - С. 69 -  72.

166. Нестерин М.Ф. Влияние жиров в рационах с различной степенью насыщенных жирных кислот на некоторые стороны метаболизма липидов // Вопр. питания. - 1980. - №3. - С. 30 - 33.

167. Низовцев В.П. О кислородном балансе при дыхательной недоста­точности // Кислородный гомеостаз и кислородная недостаточность. - Киев: Наукова думка, 1978. - С. 135 - 145.

168. О значении перекисных процессов у водных и полуводных живот­ных / Галанцев В.П., Коваленко С.Г., Петров А.Т. и др. // В кн.: Исследо­вание морфофункциональных адаптаций. - Ленинград: Наука, 1989. – С. 13 - 21.

169.О роли свободных радикалов в регуляции кислородного гомеостаза при регионарной гипоксии/ М.Ф.Тимочко, Я.И.Алексевич, Л.И.Кобылинская, Е.А.Кова-ленко // Кислород и свободные радикалы. Матер. междунар. симп. - Гродно, 1996. - С. 27 - 28.

170. Озернюк Н.Д. Экологическая биоэнергетика.-Изд. Знание. Серия Биология. - М., 1989. - №4. - С.63.

171. Окислительно-восстановительные процессы в миокарде крыс при острой гипоксии / Донченко Г.В., Хмелевский Ю.В., Кузьменко И.В. и др. // Физиол. журн. - 1984. - Т.30, № 2. - С. 180 - 185.

172. Окон Е.Б. Связь метаболической регуляции активности сукцинатдегидрогеназы и физиологического состояния организма // Реакции живых систем и состояние энергетического обмена. - Пущино, 1979. - С. 126 - 140.

173. Осипов А.И., Азизова О.А., Владимиров Ю.А. Активные формы кислорода и их роль в организме // Успехи биол. химии. - 1990. - Т.31. - С.180 - 208.

174. Особенности кислородного баланса в экстремальных условиях / Тимочко М.Ф., Алексевич Я.И., Бобков Ю.Г., Коваленко Е.А.// Hypoxia Medical J. - 1996. - №3. - С.8 - 12.

175. Островская Р.У., Парин В.В. К анализу механизма нейротропной активности этилового эфира g-аминомасляной кислоты //Бюлл. эксп. биол. и мед. - 1973. - Т.75. – С.47 - 49.

176. Островский В.Ю., Францев В.И., Петровская Э.Л. Влияние оксибутирата натрия на некоторые показатели тканевого обмена в условиях ги­поксии // Эксп. хирургия и анестезиология. - 1972. - № 4. - С.62 - 64.

177. Панасенко О.М., Евгина С.А., Сергиенко В.И. Взаимодействие электрохимически полученного гипохлорита натрия с липопротеинами кро­ви человека // Электрохимич. методы в медицине. Тез. докл. / Дагомыс, 7 - 11 октября 1991 г. – М., 1991. - С.7 - 8.

178. Панин Л.Е. Некоторые биохимические аспекты проблемы адапта­ции // Медико-биол. аспекты процессов адаптации. - Новосибирск, 1975. - С.34 - 45.

179. Панин Л.Е. Энергетические аспекты адаптации. - Л.: Медицина, 1978. - 190 с.

180. Панин Л.Е. Роль липидов в энергообеспечении адаптационных ре­акций // Вест. АМН СССР. - 1979. - №6. - С.49 - 55.

181. Панин Л.Е. Энергетический гомеостаз как функциональная систе­ма // Механизмы адаптации гомеостатических систем при действии на орга­низм субэкстремальных и экстремальных факторов. - Новосибирск, 1980. - С.83 - 87.

182. Панин Л.Е. Биохимические механизмы стресса. - Новосибирск: Наука, 1983. - 232 с.

183. Панов А.В., Константинов Ю.М., Ляхович В.И. Ингибирование адениннуклеотидтранслоказы пальмитоил-СоА // Докл. АН СССР. - 1975. - Т.22І. - С.746 - 748.

184. Панов А.В., Вавилин В.А. Изменения энергозависимых функций митохондрий печени при взаимодействии переносчика адениннуклеотидов с пальмитоил-СоА // Вопр. медхимии. - Ї983. - № 5. - С.18 - 25.

185. Пастушенков Л.В. Основные методы оценки протекторного дей­ствия антигипоксантов в эксперименте и особенности их влияния на обмен­ные процессы в клетке //Фарм.. коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. - С. 118 - 124.

186. Перекисное окисление и стресс / Барабой В.А., Брехман И.И., Голотин В.Г., Кувдряшов Ю.Б. - Ленинград: Наука, 1991. - 160 с.

187. Панченко Л.Ф., Антоненков В.Д. Новые ферментные системы пероксисом млекопитающих // Вестн. Акад. мед. наук. - 1984. - № 8. - С.48 - 52.

188. Пастушенков Л.В. Фармакологическая корекция гипоксических состояний. - М., 1988. - 97 с.

189. Петрина С.Н., Юшина Л.В. Роль липидов в адаптационных реак­циях организма на экстремальные воздействия // Пат, физиол. и экспер. терапия. - 1989. - № 2. - С.51 - 53.

190. Платонов В.Н. Адаптация в спорте. - К.: Здоров'я, 1988. - 216 с.

191. Подходы к пониманию механизмов образования эндогенного кис­лорода / Тимочко М.Ф., Алексевич Я.И., Кобылинская Л.И., Коваленко Е.А.// Hypoxia Medical J. - 1996. - № 2. - С. 65.

192. Полярографический метод исследования кислорода в живых тка­нях //И.П.Березин, В.А.Березовский, Е.А.Коваленко, И.М.Эпштейн.//Экс­пер. хирургия и анестезиол. - 1968. - №6. - С.61 - 65.

193. Покровский А.А. Лечебное применение обогащённых жиром диет. - К., 1976. - 138 с.

194. Покровский А.А. Влияние липидов пищи на структуру и функции биологических мембран // Липиды. Структура, биосинтез, превращения и функции / Под ред. Се-верина С.Е. - М.: Наука, 1977. - С.118 - 130.

195. Попова О.А., Замулин С.В. Фармакологическая коррекция на­рушения энергетического метаболизма миокарда при гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состояний. - М., 1989. - С.155 - 159.

196. Профилактика нарушений ритма сердца в острый период инфарк­та миокарда внутрисердечным использованием гелий-неонового лазерного облучения / И.Н.Кипшидзе, Т.Э.Чапидзе, М.Р.Бохуа и др.// Кровообраще­ние. - 1986. - Т. 19, №5. - С.32 - 35.

197. Пшенник М.Г. Адаптация к физическим нагрузкам // Физиология адаптационных процессов. Руководство по физиологии /Под ред. О.Г.Газенко, Ф.З.Меерсон. - М.: Медицина, 1986. - С.124 - 221.

198. Розанов В.А. Метаболическая роль ГАМК-шунта в центральной нервной системе при экстремальных состояниях // Усп. совр. биол. - 1989. -Т.107, вып.3. - С.375 - 389.

199. Роль окисно-відновних реакцій персульфату натрію в підтриманні кисневого гомеостазу організму / Кобилінська Л.І., Тимочко М.Ф., Алексевич Я.І. та ін. // Експ. та клін. фізіологія. Зб. наук, праць / Львів, 10 - 14 жовтня 1995 р. – С. 174 - 175.

200. Роль перекисного окисления в повреждении липидов мембран при ишемии печени /Л.Б.Дудник, М.В.Биленко, А.В.Алесенко и др. // Вопр. мед. химии. - 1981. - № 3. - С.380 – 382.

201. Самилов М.О. Реакции нейронов мозга на гипоксию. - Л.: Наука, 1985. - 188с.

202. Свободные радикалы в биологии. Под ред. У.Прайора. Пер. с англ. - М.: Мир, 1979. - Т.І. - 319 с.

203. Седлакова А., Лаушкова Э., Детелинка И. Липогенез и глюконеогенез в печени облучённых крыс // Укр. биох. ж. - 1984. - № 5. - С.532 - 536.

204. Серденко М.Н., Дударёв В.П., Лановенко И.И. Механизмы раз­вития и компенсации гемической гипоксии. - Киев: Наукова думка, 1987. - С. 200.

205. Сиротинин Н.Н. Эволюция резистентности и реактивности орга­низма. - М.: Медицина, 1981. - С. 235.

206. Скорохид В.Й., Гнатив В.И., Стефаник М.Б., Билевич В.Е. Влия­ние жировых добавок на показатели углеводного обмена и интенсивность откорма свиней //Доклады ВАСХНИЛ, 1978. - №11. - С.23 - 25.

207. Скорохид В.Й. Обмен короткоцепочных жирных кислот и перспек­тивы их применения // Зоотехния. - 1990. - № 5. - С.45 - 47.

208. Скулачёв В.П. Снижение внутриклеточной концентрации кисло­рода как особая функция дыхательных систем клетки // Биохимия. - 1994. -Т.59, вып.12. – С. 1910-1912.

209. Смирнов А.В., Криворучко Б.И., Зарубина И.В. Фармакологичес­кие аспекты антиоксидантной защиты клетки при дефиците кислорода // Кислород и свободные радикалы. - Гродно, 1996. - С.66 - 67.

210. Соколов А.И., Никольская Г.В., Гаппарев М.М. Обновление фосфолипидов субклеточных мембран печени крыс, получавших рационы с различным содержанием жиров // Вопр. питання. - 1984. - № 1. - С.35 - 40.

211. Соколовский В.В. Тиоловые антиоксиданты в молекулярных ме­ханизмах неспецифической реакции на экстремальное воздействие // Вопр. мед. химии, - 1988. - № 6. - С.2 - 11.

212. Снитинский В.В., Янович В.Г. Физиолого-био-химические аспек­ты повышения сохранности новорождённых поросят // С/х биол. - 1984. - №10. - С.100 - 105.

213. Сопряжение кислородтранспортных и антиоксидантных функций дыхательных белков крови и мышц / Тимочко М.Ф., Федорович И.П., Струбицкий И.В., Коробов В.Н. // Матер. междунар. научн. конф. Часть I. - Грод­но, 1993. - С.54 - 56.

214. Сравнительное изучение воздействия α-токофе-рола и синте­тического антиоксиданта на процессы дыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях печени крыс / Донченко Г.В., Кузьменко И.В., Коваленко В.Н., Куница Н.И. // Биохимия. - 1983. - Т.48, вып. 6. - С.998 - 1005.

215. Стефанык М.Б., Гнатив В.И., Скорохид В.И. Применение кормо­вых жиров и синтетических жирных кислот при откорме свиней / Вести. с/х науки. - 1985. - №10. - С.120 - 123.

216. Стрелков Р.Б., Кирош Ю.М., Чижов А.Я. Повышение неспецифи­ческой резистентности организма с помощью нормобаричсской гипоксической стимуляции // Докл. АН СССР. - 1987. - Т.293. - № 2. - С.493 - 496.

217. Стручков П.В., Полунова В.М., Мурашов М.В. Гипоксия как ле­чебный метод // Клиническая медицина. - 1993. - № 4. - С.6 - 8.

218. Теппермен Дж., Теппермен X. Физиология обмена веществ и эн­докринной системы. - М.: Мир, 1989. - 653 с.

219. Тимочко М.Ф., Гойда Е.А., Гузар И.Б. Влияние введения микродоз адреналина на АТФ-азную активность и оптическую плотность различных органов крыс // Митохондрии. Механизмы сопряжения и регуляции. - Пущино, 1981.

220. Тимочко М.Ф. Зависимость развития компенсаторных процессов от уровня энергетического обмена // Тез. докл. XI съезда Укр. физиол. об­щества. - Киев: Наукова думка, 1982. - С.407.

221. Тимочко М.Ф. Роль кисневозалежних реакцій у механізмі фор­мування компенсаторних процесів // Тези допов. V Укр. біохім. з'їзду. Ч.2. - Київ, 1987. - С.258.

222. Тимочко М.Ф., Алексевич Я.И., Юрчук И.С. О системе жизнеобес­печения в экстремальных условиях // Экстремальная физиология, гигиена и средства индивид. защиты человека. - М.,1990.

223. Тимочко М.Ф. Метаболічні аспекти формування перехідних адап­таційно-компенсаторних процесів при екстремальній дії гіпоксії: Автореф. дис. докт. біол. наук. - Львів, 1992. - 32 с.

224. Тимочко М.Ф. Метаболічні механізми регуляції кисневого гоме­остазу при дії гіпоксії // Експ. та клін. фізіологія. Зб. Наук. праць/ Львів, 10-14 жовтня 1995 р. - Львів, 1995. - С.316 - 318.

225. Тимочко М.Ф., Алексевич Я.І., Іваненко В.Л. Роль стандарти­зації лабораторних тварин при вивченні кисневого обміну // Актуальні про­блеми медицини, біології, ветеринарії і сільського господарства. - 1996. - С.110 - 114.

226. Тиньков А.Н., Алешин И.А., Никоноров А.А. Влияние адаптации к периодической гипоксии на состояние процессов перекисного окисления липидов у больных ишемической болезнью сердца // Материалы 2 Междуна­родной конференции "Гипоксия в медицине". - М., 1996. - С.111.

227. Тканевая гипоксия и её коррекция. Под ред. Л.Л.Ванникова. - Но­восибирск: Наука, 1981. - 80 с.

228. Туманян М.А., Дуплишева А.П., Синилова Н.Т. Использование нейтральных липидов в качестве стимуляторов естественного неспецифи­ческого иммунитета //Вопр. мед. химии. - 1981. - Т. 27,  вып.3. - С.372 - 376.

229. Ультрафиолетовое облучение крови в интенсивной терапии ост­рых экзогенных отравлений. / Лужников Е.А., Гольдфарб Ю.С., Поцхверия М.М., Ястребова Е.В.// Анест. и реаниматол. - 1989. - № 4. - С.31 - 35.

230. Утевский A.M., Осинская В.О. Переключение путей обмена гормонов как фактор регуляции // Физиол. журн. - 1981. - Т.27, №3. - С.394 - 399.

231. Франк Г.М., Кондрашова М.Н. Руководство по изучению биоло­гического окисления полярографическим методом. – М., 1973, - 212 с.

232. Фролькис В.В. Старение и биологические возможности организ­ма. - М., Наука, 1975. - 272 с.

233. Фролькис В.В. Долголетие: действительное и возможное. - Киев: Наукова думка, 1989. - 248 с.

234. Хайдарлиу С.Х. Функциональная биохимия адаптации. - Киши­нев, ШТИИНЦА, 1984. - 268 с.

235. Халиурин И.Т., Лаптев Б.И. Предупреждение постишемических реперфузионных повреждений изолированного сердца с помощью предварительных кратковременных ишемических воздействий // Материа­лы 2-й международной конференции "Гипоксия в медицине", - М., 1996. - С.68.

236. Хватова Е.М., Ваулина В.А., Макаренко К.И. Влияние оксибутирата натрия на энергетический обмен мозга при циркуляторной гипоксии // Материалы съезда невропатологов и психиатров Белоруссии. - Минск, 1974. - С.152 - 154.

237. Хватова Е.М., Загоскин П.П., Сидоркина А.Н., Ваулина В.А. Ха­рактеристики биоэнергетических показателей головного мозга при введении оксибутирата натрия в условиях циркуляторной гипоксии и ишемии // Биохимия гипоксии. - Гродно, 1975. - С.118 - 123.

238. Хватова Е.М., Мартинов Н.В. Метаболизм острой гипоксии. - Горь­кий, 1977. – 156 с.

239. Хочачка П., Сомеро Дж. Биохимическая адаптация. - М.: Мир, 1988. - 567 с.

240. Цикл глутатиона и ликвидация окислительных процессов /Под. редакцией Токарева Ю.Н., Хоплан С.Р. - М.: Медицина. - 1983. - 336 с.

241. Чекман И. С. Регулирующая роль никотинамидных коферментов в условиях гипоксии // Фармакологическая коррекция гипоксических состо­яний. - М., 1989. - С.93 - 99.

242. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б., Турилова А.И., Глозман О.М., Орлова Э.К., Загоревский В.А. Сравнительное изучение влияния антигипоксантов “глио-6” и некоторых производных ГАМК на кровоснабжение и функцио­нальное состояние миокарда // Фармакология кардиотропных средств. - М., 1984, - С.101 - 110.

243. Чичканов Г.Г., Цорин И.Б. Противоангиональное действие некоторых антигипоксантов // Фармакология и токсикология. - 1986. - № 1. - С.52 - 86.

244. Шабадаш А.А. Роль митохондриальных ансамблей в интеграции физиологических функций //Митохондрии. - М.: Наука, 1969. – C.5 - I3.

245. Шапот B.C., Блинов В.А. Глюконеогенез в животном организме. -М., 1976. - С.196 - 211.

246. Шеве Т., Людвиг П., Рапопорт С.М.  Торможение субмитохондриальных частиц дыхательной цепи сердца быка свободными жирными кислота­ми // Митохондрии. Аккумуляция энергии и регуляция фермент. процес­сов. - М.: Наука, 1977 . - С.18 - 23.

247. Шилов В.Н., Сергиенко В.И. Физико-химические методы коррек­ции раневого процесса // Электрохимич. методы в медицине. Тез. докл./ Дагомыс, 7 - 11 октября 1991 г. – С.24 - 25.

248. Шишло М.А., Кубли С.Х., Шимкевич Л.Л. Формирование адапта­ционных реакций организма при действии постоянных магнитных полей // Вопр. курортологии, физиотерапии и лечебной физкультуры. - 1981, №4, - С.12 - 18.

249. Шмальгаузен И.И. Организм как единое целое в индивидуальном и историческом развитии. - М.; Наука, 1982. - 383 с.

250. Шугалей И.В., Лопатина Н.И., Целинский И.В. Влияние ингибито­ров на кинетику окисления оксигемоглобина нитрит-ионом // Журн. общ. химии. - 1986. - Т.56, вып.1. - С.188 - 192.

251. Эренбург И.В. Влияние режима интервальной гипоксической тре­нировки на её еффективность // Материалы 2 международной конферен­ции "Гипоксия в медицине". - М., 1996. - С.95 - 96.

252. Ярочкин B.C., Виноградов С.М. Кислородное снабжение миокар­да изолированного сердца крысы при перфузии его взвесью эритроцитов и раствором Кребса // Пат. физиол. и эксп. терапия. - 1986. - №6. - С.56 - 60.

253. Ackrell B.A., Kearney E.B., Мауr M.J. Role of oxaloacetate in the regulation of mammalian succinate dehydrogenase // J. Biol. Chem. - 1974. - V.249, №7. - P.2021 - 2027.

254. Adam E. A treatment for the acute migraine attack // J. Int. Med. Res. - 1987. - V.15. - P.71 - 75.

255. Allee G.Z., Baker D.H., Zeveille G.A. Fat utilization and lipogenesic in the young pig.//J. Nutr. - 1971. - V.101, №9.-P.1415 - 1422.

256. Allee G.Z., Romsos D.R., Zeveille G.A., Backer D.H. Metabolic consequences of dietary medium chain triglycerides in the pig // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1972, V.139. - P.422 - 427.

257. Allen R.C., Balin A.K. // Free Radikals Biol. and Med. - 1989. - V.6. – P.623.

258. Andre С. Bach and Vigen K. Babayan. Medium-chain triglycerides: an update // Amer. J. Chim. Nutr. - 1982. - V.36, №5. - P.950 - 962.

259. Atif B. Awad, Sandra L. Ferger and Card S. Fink. Effect  of  Dietary Fat on the Lipid Composition and Utilization of Short-Chain Fatty Acids by Rat Colonocytes // Lipids. - 1990. - V.25, №6.

260. Baba Nahla, Bracco E. Filippo, Haskim Sami A. Enhanced thermogenesis and with diet containing medium chain triglyceride //Amer. J. Clin. Nutr. - 1982. - V.35, № 4. - P.678 - 682.

261. Babayan V.K. Medium chain length fatty acid esters and their medical and nutritional applications // J. Am Oil Chem. Soc. - 1981. - V.58. - P.49 - 51.

262. Bach A.., Schirardin H., Bauer M., Weryha A. Ketogenic response to medium-chain triglyceride load in the rat // J. Nutr. - 1977. - V. 107. - P.1863 - 1870.

263. Bach A.., Phan Т., Metais P. Effect of the fatty acid composition of ingested fats on rat liver intermediary metabolism // Horm. Metab. Res. - 1976. - V.8. – P.375 - 379.

264. Bafnes P.J. // Free Radikals Biol. and Med. - 1990. - V.9. - P. 235.

265. Baldwin K., Winder W., Holloszy J. Adaptation of actomyosin ATP-ase in different types of muscle to endurance exercise // Amer.J.Physiol. - 1975. - V.229. - P 422 - 426.

266. Bandy В., Davison A.J. II Free Radikals Biol. and Med. - 1990. - V.8.-P. 523.

267. Beyer R.E. // Biochem. Cell. Biol. -1992. -V.70. -P.390.

268. Biology and chemistry of  active oxyden / Eds Bannister J. V., Bannister W.H.- N.Y.: ElseverPubl. Co. - 1984. - P.262.

269. Bremer F. Carnitine and its role in fatty acid metabolism // Trends Biochem. Sci. - 1980. - V.2. - P. 207-209.

270. Bressler R. Fatty acid oxidation // Comprehensive Biochemistry. - V. 18.

-New York, Elsevier Publ. Co., 1970. - P.331-359.

271. Cannon W.B. Organization for physiological homeostatic // Physiol. Rev. - 1929. - V.9. - P.399.

272. Cave N. A.Z. Effect of dietary short-and medium-chain fatty acids on feed intake by chickens // Poultry Sci.- 1982.- V.61, №6.- P.1147-1153.

273. Chance В., Williams G. Respiratory enzymes in oxidative phosporylation //J. Biol. Chem. - 1955. - V.217, № l. - P.383-451.

274. Chance В., Hollunger G. The interaction of energy and electron transfer reaction in mitochondria //J. Biol. Chem. - 1961. - V.236, №5. - P. 1534-1548.

275. Cino M., Del Maestro R. Generation of hydrogen peroxide by brain mitochondria: the effect of reoxygenation following postdecapitative ischemia // Arch. Biochem. Biophys. - 1989. - V.269, № 2. - P.623-638.

276. Clark R.A. // J. Infect. Dis. -1990. -V.161. - P.1140.

277. Cohen M.S. //Free Radicals Biol. and Med. - 1988. - V.5. - P.81.

278. Costill D.L. Energy supply in endurance activities // Int. J. Sports Med.

- 1984.-V.5.-Р. 19-21.

279. Cross A.R., Yones O.T.G. //Biohim. et biophis. acta. -1991. -V.1057. -P.281.

280. Cutler R.G. //Physiology of oxygen radicals.- Bethesda, 1986. -P.251.

281. Dirks R.S., Faiman H.P., Hnyser E.S. The role of lipid, free radical initiator and oxygen of the kinetics of lipid peroxidation // Toxicol. and Appl. Pharmacol. 1982. - 67, № l. - P.86-91.

282. Ferre P., Haslam V.M., Tellows Norman F. The role of unsaturated fatty acids in mitochondria! membrane function // Biochem. Soc. Tranc. - 1975. - V.3, №  5. - P.772-775.

283. Ferre P., Callican S. Interactions between hepatic gluconeogenesis and non-esterefied fatty acids oxidation in hepacytes from 1-day, old rats // Diabetologia. - 1980. - V.19, №3. - P. 273-279.

284. Fliss E., Menard M. //Arch. Biochem. and Biophis. -1992. -V.293. -P. 195.

285. Foester Ernst-Christoph, Farenkemper Thomas, Rate Ursula, Grof Peter, Sies Helmut. Peroxisomal fatty acid oxidation as detected by production in intact perfused rat liver //Biochem. J.- 1981. - V.196, №3. - P.705-712.

286. Freeman B.A. Biological sites and mechanisms of free radical production // Free Radicals in Molecular Biology, Aging and Disease. - N.Y.: Raven Press, 1984. - P. 43-52.

287. Frits I.B. The metabolic consequence of the effect of carnitine on long-chin fatty acid oxidation // Cellular compartmentalization and control of fatty acid metabolism. - Oslo, 1968. - P. 39-63.

288. Geliebter Allon, Torbay Naji, Bracco E. Filippo e.a. Overfeeding with medium-chain triglyceride diet results in diminished deposition of rat // Amer. J. Clin. Nutr. - 1983. - V.37, №1. - P. 1-4.

289. Goihl J. Adding fat to swine rations in question of economics //Feedstuffs. -1983. - V.55, № 1.- P. 15-22.

290. Gollnick P.D., King D. W. Effect of exercise and training on mitochondria of rat skeletal muscle // Am. J. Phisiol. - 1963. - V.216. - P. 1502-1509.

291. Gutsman M,, Kearney E., Singer T. Control of succinate dehydrogenase in mitochondria // Biochemistry. - 1971. - V.10, №25. - P. 4763-4770.

292. Hagen R.D., Upton S.J., Wong L. The effects of aerobic conditioning and caloric restriction in overweight men and women //Med. Sci. Sports Exerc. -1986.-V.18.-P. 87-94.

293. Halliwell В., Cutteridge J.M.C. Free radicals in Biology and Medicine.

- Oxford: Clarendon Press, 1986. - P.346.

294. Handsford R.G. Lipid oxidation by heart mitochondria from young adult and senescent rats //Biochem. J. - 1978. - V.170, № 2. – Р. 285-295.

295. Handsford R.G. Bioenergetics in aging // Biochim. Et biophys. acta. -1983. - V.726, №  18. - P.41-80.

296. Harman D. The aging process // Proc. Nat. Acad. Sci. - USA. - 1981. -V.78, № 11. - P. 7124-7128.

297. Himms-Hagen J. Effect of catecholamines on metabolism //Handl. Exp. Pharmecol. - 1972. - №3. - P. 363-462.

298. Hollosry F.O., Booth F.W. Biochemical adaptations to endurance exercise in muscle //Ann. Rev. Physiol. - 1976. - V.38. - P. 273-291.

299. Hochachka P., Somero G. Strategies of biochemical adaptation. -Philadelphia, W.B. Saunders, 1973. - P.370.

300. Hochachka P., Dresendorfer R. Succinate accumulation in man during exercise //Europ. J. Appl. Physiol - 1976. - V.35. - P. 235-242.

301. Hultunen J.K. Adipose tissue lipides and their hormones regulation // Scand. J. Clin. Lab. Invest. - 1972. - V.29. - P. 126-131.

302. Jenkins R.., Martin D., Goldberg E. Lipid peroxidation in skeletal muscle during atrophy and acute exercise // Med.. Sci. Sports Exer. - 1983. - V. 15, № 2.- P. 93-94.

303. Jonson Robert C., Cotter Richard. Metabolism of medium-chain triglyceride lipid еmulsion // Nutr. Int - 1986. - V.2, № 3. - P. 150-158.

304. Jousef M.K. Stress physiology in livestock. - USA. - 1986. - 247 p.

305. Kajiro Y., Ochoa S. The metabolism of propionic acid // Advan. Ensymol. - 1964. - V.26. - P. 283-290.

306. Kamoth P.S., Phillips S.F., Zinsmeister A.R. Short-chain acids stimulate iclad motility in humans // Gastroenterology. - 1988. - V.95, № 6. - P. 1496-1502.

307. Kaunitz H. Clinical uses of medium-chain triglycerides // Drug Therapy. - 1978. -V.8.-P. 91-99.

308. Kedar N. Prasad. Butyric acid: a small fatty acid with diverse biological functions // Life Sci. - 1980. - V.27, №15. - P.1351-1358.

309. Kekwick A, Pawan G.L. Fat-mobilising substance // Metabolism. -1967. - V.16. – P. 787-796.

310. Kjeckshus J., Mjos O.D. Effect of free acid on miocardial function and metabolism in the ishemic dog heart // J. Clin. Invest. - 1972. - V.51. - P. 1767-1776.

311. Kondrashova M., Maevsky E., Guzar I. E.a. Endogeneos succinate in mitochondria respiration under different states of organism // First Eur. Bioenerg. Conf. Reports. Bologna. - І980. - P. 389-390.

312. Krothiewski M., Roszkowska K. Lipid metabolism during total starvation in obesity //Pol. Arch. Med. Wewn., 42. - 1969. - V.3, № 3. - P.433-436.

313. Landsberg L., Joung J.B. The role of  the sympathoadrenal system in modulationg energy expenditure // Clin. Endocrinal. Metab., 1984. - V. 13. - P. 475.

314. Leveille G. A. Influence of dietary fat level on the enzymatic and lipogenic adaptations in adipose tissue of meal-fed rats // J. Nutr., 1967. - V.91. № 2, part 1.- P. 267-274.

315. Levrat C., Larrick  J.W., Wright S.C. // Life Sci. -1991. - V.49. - P. 1731

316. Maevsky E., Guzar L, Rosenfeld A. e.a. Doesn't succinis acid mediate adrenaline stimulation in mitochondria?// 2 nd Eur. Bioenerg. Conf. Reports. -Lyone: Congress Edition, 1982.- P.537-538.

317. Max F.P., Bach A., Pollier E., e.a. Effects of medium-and long chain triacylglycerols on adipose tissue metabolism in the obese Zuker rat // Int. J. Obesity. - 1983. - V.7, №2. - P.161-165.

318. McCarry J.D., Foster D. W. The regulation of ketogenesis from octanoic acid. The role of the tricarboxylic acid cycle and fatty acid synthesis // J. Biol. Chem. - 1971. - V.246. - P. 1149-1159.

319. McCarry J.D., Foster D.W. Regulation of hepatic fatty acid oxidation and ketone body production // Ann. Rev. Biochem. - 1980. - V.49. - P.395-420.

320. Miller G.J., Miller N.E. Plasma high density lipoprotein concentration and development of ischemic heart disease // Lancet. - 1975. - V. 1. - P. 16-19.

321. Moser B.D. The use of fat in sow diets // Recent Advances in Anim. Nutrition. - 1983. -P.71-80.

322. Moser B.D., Lewits A.J. Adding fat to sow diets // Feedstuffs. - 1980.

- V.52. - P.36-38.

323. Mott C.B., Sarles U., Tiseornia O. Action differente des triglycerides a choines courtes moyeness on longues, sur la secretion pancreatique exocrine de homme // Biol. Gastroenterol. - 1972. - V.5. - P.79-84.

324. Mustafa M.G. // Free Radicals Biol. and Med. -1990. -V.9. -P.245.

325. Naito H.K. Polysaturated fat diet: the Cleveland clinic foundation's experience // Detection ant lipoprotein disorders of childhood. - New York, Alan R. Liss., 1985. -P. 169-194.

326. Nakamura Т., Shiotani A., Watanate T. The effects of fatty acid hydroperoxide on respiration and oxidative phosphorylation of heart mitochondria //J. Molec. Cell. Cardid. - 1980. - V.12. - Suppl.l. - P. 25-26.

327. Newgard Christopher В., Moore Susan. Energetic efficiency and mitochondrial function in rats fed trans fatty asids //J.Nutr. -1984. -V.114, №7. -P. 1183.

328. Odle J., Benevenga N.J., Grenshaw T.D. Evaluation of medium and long chain triglycerides as energy sources in new-born pigs // J. Anim. Sci. -1987. - V.67, № 1. - P. 307-308.

329. Olson D.P., South D.K., Henrix K. Serum chemical values in hypothermic and rewarmed Joung colves // Am. J. Res. - 1983.- V.44, № 4. - P.577-582.

330. Osbaken M., Doliba M., Mitchel M.D., Ivanics Т., Zhang D., Mayevsky A. Acetylcholine: is it a miocardical metabolic regulator? // J. of Appl. Cardiology. -1990. -V.5. - P. 357-366.

331. Pande S.V., Blanchayer M.C. Revesible inhibition of mitochondrial adenosine diphosphate phosphorylation by long chain acylcoensyme A esters // J. Biol. Chem. - 1991. - V.246. - P. 402-411.

349. Shephard R. J. Tests of maximal oxygen intake. A critical review //Sports Medicine. - 1984. - V. 1. - P. 99-124.

350. Shephard R.J. Physical Activity and Aging. - London, Groom Helm, 1978.

351. Shettler G. Fettstoffweckselstorungen, ihre Erkennung und Bchandlung. -Stuttgard, 1971.

352. Sichinger K. Clinical aspects and therapy of rat malassimilation with particular reference to the use of medium-chain triglycerides.// Vergroesen A.J. The role of fats in human nutrition. - London, Academic Press, 1975. -P115-209.

353. Sies H. // Amer. J. Med. - 1991. - V.91. - P-318.

354. Sinclair H.M. Essential Fatty Acids. - London, 1958. - P.358.

355. Sinha B.K., Mimnough E.G. // Free Radicals Biol. and Med. - 1990. -

V.8. - P567.

356. Smith G., Reid R. The influence of respiratory state on monoamine oxidase activity in rat liver mitochondria // Biochem. J. - 1978. - V. 176, № 3. -P1011-1014.

357. Stahly T. Can fat in monis diet give him a better chance to live // Flog. Farm. Manag. - 1980. - V.17, № 8. - P. 27-30.

358. Steinbrecher U.P., Zang H.F., Lougheed M. // Free Radicals Biol. and Med.-1990.-V.9.-P 155.

359. Sun Y. //Free Radicals Biol. and Med. - 1990. - V.8. - P.583.

360. Superoxide and superoxide dismutases // Ed. A.M. Michelson et. Al. L. Etc.: Acad. Press, 1977.

361. Susan C. Frost, Michael A. Wells. A comparison of the Utilisation of Medium and long-chain Fatty Acids for Oxidation and Ketogenesis in the Suckling Rat: in vivo and in vitro Studies // Arch. Biochem. and Biophys. - 1981. - V.211, № 2. - P.537-546.

362. Temoshok L. Emotion, adaptation and desease a multidimensional theory // Emotions in Health and Heness: theoretical and research foundations. - N.Y., 1983. -P 207-233.

363. Titheradge M., Coore H. Hormonal regulation of liver mitochondrial pyruvate carrier in ralation to gluconeogenesis and lipogenesis // FEBS Lett. -1976. - V.71, № 1. - P.73-78.

364. Тоrrіеlli M. V., Dianzani M.U. // Free radicals in molecular biologi, aging and disease / Eds Armstrong D. et al. - N.Y.: Raven press. - 1984. - P.355.

365. Trayhurn P. Fatty acid synthesis in mouse brown adipose tissue. The influence of environmental temperature on the proportion of whole bobly fatty acid synthesis in brown adipose tissue and the liver // Biochim. And biophys. acta. - 1981. - V.664, № 3. - P.549-560.

366. Turkenkopf Iric J., MaggioCard A., Greenwood M.R.C. Effect of high fat weanling diets containing either medium-chain triglycerides or longchan triglycerides on the development of obesity in the Luker rat // J. Nutr. - 1982. -V.112, № 7. - P. 1254-1263.

367. Tymochko M.F, Aleksevich Ja.L, Bobkov Ju.G., Kovalchuk S.M. Pharmacological Modification of Animal Survival under Hypoxic Conditions // Jimena. - 1991. - V.38, №1. - P.34-36.

368. Tymochko M.F., Aleksevich Ja.L., Bobkov Ju.G., Kovalenko E.A. Oxygen balance under extrems conditions // Hypoxia Medical J. - 1996. – V.3. -P8-12.

369. Vergoesen A. J. The role of Fats in Human Nutrition. - London, 1975. – P. 116.

370. Viru A.A. Hormones in Muscular Activity. - CRC, Press. Inc. Boca Raton, Florida, 1985. - V.2. - 183 p.

371. Ward P.A., Annesley T.M., Kunkei R.G., Till G.O., Hatherill J.R. Systemic complement activation, lung injury and products of lipid peroxidation // J. Clin. Invest. - 1985. - V.76, № 2. - P. 517-527.

372. Ward P.A. //J. Lab. and Clin. Med. - 1991. - V. 118. -P.421.

373. Webston A.J.F. Bioenergetics, bioenegineering and growth // Anim. Product. - 1989. - V.48, № 2. - P. 249-269.

374. Wendel A. // Advances in Clin. Enzymol. - 1988. - V.6. - P. 161.

375. Winterbourn C.C. // Chem. in New Zealand. - 1989. - V.53. - P. 10.

376. Yakovlev N.N., Viru A.A. Adrenergic regulation of adaptation to muscular activity // Int. J. Sports. Med. - 1985. - № 6. – P. 255-265.

377. Yamazaki R. Glucagon, stimulation of mitochondria respiration // J. Biol. Chem. - 1975. - V.250, № 19. – P. 7924-7930.

378. Yeh J.J. Zee P. Relation of ketosic to metabolic changes induced by acute medium-chain triglyceride feeding in rats // J. Nutr. - 1976. - V. 106. – Р. 58-67.

379. Zeilemaker W.P., Klaase A.D.M., Hater E.S. Studies on succinate dehydrogenase: V. Inhibition by oxaloacetate //Biochim. Еt biophys. acta. - 1969. - V.191, № 2. - P. 229-238.

380. Zeilemaker W.P., Jensen H., Veeger G. et al. Studies on succinate dehydrogenase VІІ. The effect of temperature on the succinate oxidation // Biochim. Et biophys. acta. - 1971. - V.242, № 1. - P. 14-22.

381. Zhao B.L., Duan S.J., Xin W.J. // Cell. Biophys. - 1991. - V.17. -P.205.

382. Zotin A.I. Thermodynamic bases of biological processes. Physiological reactions and adaptations, - В., De Gruyter. - 1990. - 293 p.

 

СОДЕРЖАНИЕ

Предисловие ...............................................................     5

Вступление .................................................................     7

Роль метаболической интенсификации в формировании энергетического гомеостаза в переходные адаптационные периоды………………………..................……………….11

Кислородозависимые реакции в системе формирования компенсаторно-адаптативных процессов ...................….50

Свободнорадикальные реакции в интенсификации компенсаторно-адаптационных процессов.......................…..87

Обобщения .............................................................….111

Библиография.............................................................. 114

 

Вернуться на главную страницу

Посетить форум